Начал карьеру в ереванском клубе «Пюник». Являлся одним из лидеров клуба. В чемпионате Армении 2009 года Генрих возглавлял список бомбардиров с 11-ю мячами. Его услугами были заинтересованы: московский «Локомотив», киевское «Динамо», аргентинский «Бока Хуниорс», французские клубы «Лион» и «Лилль». В 2008 году побывал на просмотре в клубе «Лион».
18 июня 2009 года перешёл в донецкий «Металлург». Впервые за «МетаДон» сыграл 18 июня 2009 года, в матче «Металлург» — «Донецксталь» (7:0), сперва он точно пробил головой с подачи углового, а затем забил метров с 15-ти, отправив мяч в угол ворот противника. 13 июля 2009 года был официально представлен как игрок «Металлурга», Мхитарян взял 22 номер. 16 июля 2009 года официально дебютировал за «Металлург» в матче Лиги Европы, «Металлург» — МТЗ-РИПО (3:0), в том матче он отметился забитым голом. В Премьер-лиге Украины дебютировал 19 июля 2009 года в матче «Металлург» — «Днепр» (0:0). На прошедшей, 22 декабря 2009 года в штаб-квартире ФФА, церемонии награждения лауреатов минувшего сезона, с большим отрывом от преследователей первое место и приз «Лучшего футболиста Армении-2009» завоевал Генрих Мхитарян. Также Генрих стал обладателем совместного приза от фанатской организации «First Armenian Front» (FAF) и интернет-портала ArmFootball.com — «Симпатия FAF». На учебно-тренировочной базе донецкого «Металлурга» 14 июля 2010 года прошло собрание игроков команды. По решению главного тренера клуба, Николая Костова, новым капитаном «Металлурга» стал Генрих Мхитарян.
27 августа 2010 года появилась информация, что полузащитником помимо донецкого «Шахтёра» интересуются также бременский «Вердер» и лондонский «Тоттенхэм». Информация об интересе «шпор» к хавбеку сборной Армении появилась на одном из сайтов болельщиков английского клуба. Спустя 3 дня Мхитарян подписал с «Шахтёром» контракт на 5 лет. Сумма контракта, закрепившего переход игрока из «Металлурга» в «Шахтёр» составила 7,5 млн. долларов США. Как и в предыдущих клубах Мхитарян взял себе футболку с 22-м номером. Генрих является основным игроком «Шахтера». Также Генрих один из лучших полузащитников донецкого клуба.
Данные на 11 декабря 2011
Выступал за молодёжную сборную Армении. В сборной Армении дебютировал 14 января 2007 года в матче с Панамой за неделю до своего 18-летия.
В отборочном цикле на Евро-2012 Мхитарян забил 6 голов, заняв первое место в списке бомбардиров группе B, что помогло сборной Армении до последней игры претендовать на выход в стыковые матчи. В декабре того же года был признан лучшим футболистом Армении по всеобщему голосованию.
Генрих Мхитарян — сын нападающего Гамлета Мхитаряна, который в своё время, являлся лидером ереванского «Арарата», а также его главным голеадором.