В русскоязычной литературе иногда встречается другое написание фамилии учёного — Гандель-Маццетти.
Генрих фон Хандель-Маццетти происходил из знатного австрийского рода. Дед Генриха со стороны отца, барон Генрих фон Хандель, занимал в середине XIX века высокие посты в австрийской армии. Его супругой была баронесса Каролина фон Маццетти (нем. Caroline von Mazzetti); поскольку она была последней представительницей своего рода, Генрих фон Хандель и Каролина фон Маццетти приняли решение объединить свои фамилии. У них было несколько детей, в том числе Эдуард фон Хандель-Маццетти (нем. Eduard von Handel-Mazzetti, 1838—1898), отец учёного. Среди других представителей семьи Ханделей-Маццетти можно отметить австрийскую писательницу, автора нескольких исторических романов Энрику фон Хандель-Маццетти (нем. Enrica von Handel-Mazzetti, 1871—1955), дочь одного из братьев Эдуарда.
До десяти лет образованием Генриха фон Ханделя-Маццетти занималась его мать, после этого он учился в школе в Инсбруке. В 1901 году поступил в Венский университет — и уже в возрасте двадцати лет он опубликовал первую научную работу, посвящённую новым таксонам во флоре северного Тироля. Большой вклад в становление Генриха как учёного внёс профессор Рихард Веттштейн (1863—1931).
С 1903 года — на должности демонстратора в Ботаническом институте Венского университета, в 1905 году был повышен в должности и стал ассистентом. В начале 1907 года защитил докторскую диссертацию, посвящённую роду Одуванчик (Taraxacum), поразив всех большим объёмом собранного материала.
Генрих фон Хандель-Маццетти участвовал в нескольких экспедициях в Азию, организованных Австрийской академией наук, занимался ботаническими исследованиями в Китае, Ираке и Курдистане.
В течение многих лет он занимал должность куратора отделения ботаники Венского Музея естествознания (нем. Naturhistorisches Museum).
Известно, что Генрих фон Хандель-Маццетти был убеждённым пацифистом.
Учёный погиб в результате несчастного случая: вечером 30 января 1940 года, выйдя из Ботанического института, он в темноте (связанной со светомаскировкой) был сбит немецким военным транспортным средством. 1 февраля он скончался в больнице.
В честь Генриха фон Хандель-Маццетти названы многие виды растений, такие таксоны имеют видовые эпитеты handelii, handel-mazzettii или mazzettii. Список таких таксонов можно найти в базе данных International Plant Names Index (IPNI).
Большинство научных работ Ханделя-Маццетти повящены результатам ботанических экспедиций, в которых он участвовал. Некоторые из них: