Когда его старший брат Конрад возмутился против отца, Генрих был назначен наследником, но в декабре 1104 Генрих в свою очередь восстал против отца и покорностью папе привлек на свою сторону духовную партию. Смирив строптивых вассалов и победив богемских князей, он поднял после вступления на престол упавшее значение королевской власти.
В 1109 году польский князь Збигнев, изгнанный младшим братом Болеславом Кривоустым, обратился к Генриху с просьбой о военной поддержке в борьбе за верховную власть в Польше. Генрих согласился, предварительно потребовав от Болеслава отдать половину королевства брату, установить двоевластие в Польше и выплатить германскому императору 300 марок. Отказ Болеслава привел к военному вторжению Генриха на территорию Силезии. Однако решающая битва под Глогувым окончилась поражением Генриха, который отказал в поддержке Збигневу и перестал вмешиваться во внутренние дела польского королевства.
Вскоре ему пришлось вступить в борьбу с папой Пасхалием II из-за права инвеституры. В 1110 Генрих с тридцатитысячным войском вступил в Италию, и папа вынужден был заключить с ним договор, по которому епископы должны были возвратить все имперские лены. Объявление договора перед коронацией в церкви Св. Петра вызвало противодействие со стороны епископов; папа отказался от коронования, но Генрих взял его в плен вместе со всеми кардиналами и вынудил у него признание за короной права инвеституры, точно так же как и обещание никогда не отлучать его от церкви; после чего он был коронован (13 апреля 1111).
Едва он вернулся в Германию, как Пасхалием объявил договор вынужденным и разрешил своему легату, архиепископу Гвидо вьенскому, отлучить императора от церкви. На отлучение это Генрих обратил мало внимания, тем более, что был занят войной против германских князей. В то время как восстание саксонских князей было, по-видимому, подавлено победой, одержанной полководцем Генриха, Гойером Мансфельдским, при Варенштедте, вспыхнуло вновь восстание рейнских и вестфальских князей; Генрих был побежден в битве у Вельфского леса на реке Виппер (11 февраля 1115). Затруднительным положением, в котором он теперь находился, воспользовались его враги, архиепископы кельнский и майнцский, чтобы вторично отлучить его от церкви. Это обстоятельство и смерть маркграфини Матильды, землями и имениями которой он желал завладеть, побудили его поручить защиту Германии оставшимся ещё верными князьям Швабии, а самому опять отправиться в Италию.
Завладев наследством Матильды, он изгнал из Рима Пасхалия II и после смерти его добился избрания Григория VIII, которому, однако, духовная партия выставила соперника в лице Геласия II. Этот последний вновь отлучил императора от церкви, но должен был бежать во Францию. После смерти Геласия папой сделался архиепископ вьенский Гвидо под именем Каликста II. Поспешив в Германию, где продолжались междоусобицы, Генрих умиротворил князей установлением земского мира и обещанием возвратить каждому отнятое у него. После продолжавшихся ещё два года междоусобиц он подтвердил эти обещания на Вормсском сейме 1121. Здесь князья соединились с ним, так что Каликст, ещё раз отлучивший Генриха от церкви, должен был согласиться на то, чтобы впредь в Германии епископы избирались в присутствии императора или его послов и чтобы только после вручения им королем скипетра вступали во владение церковными ленами. Этот договор известен под названием Вормсского конкордата (1122).
Генриху приходилось ещё несколько раз вступать в борьбу с непокорными князьями, причём большей частью ему не везло в этой борьбе. Он умер в 1125 году в Утрехте. Похоронен в Кафедральном соборе Шпайера, в фамильном склепе.
Генрих V был женат на Матильде, дочери короля Англии Генриха I, но детей не оставил. С ним прекратился Салический, или Франконский, императорский дом. Его преемником был Лотарь Саксонский.