Когда его отец в 1189 году отправился в крестовый поход и в ходе него погиб, к нему перешло правление империей.
Прежде всего Генриху пришлось выдержать борьбу с Генрихом Львом, который самовольно вернулся из изгнания. Узнав, что сицилийские бароны избрали на освободившийся после смерти короля Вильгельма II сицилийский трон графа Танкреда Лечче, незаконнорожденного сына брата Констанции, Генрих помирился с Генрихом Львом и поспешил в Италию.
В Италии он привлек на свою сторону ломбардцев, расположил к себе римлян и был коронован папой Целестином III, после чего вторгся в королевство Сицилию. Сопротивление, оказанное Неаполем, и появившаяся в войске чума заставили императора отступить.
Возвратившись в Германию, он получил богатое наследство, оставшееся после смерти герцога Вельфа VI.
Отдав герцогство Швабия своему брату Конраду, Генрих предпринял новый поход в Италию с целью добиться тесного соединения сицилийской короны с немецкой. Танкред умер в 1194 году; его несовершеннолетний сын Вильгельм III был провозглашен королем, а королева Сибилла назначена регентшей. На этот раз Неаполь не оказал сопротивления, Салерно был взят приступом, Сицилия также покорилась, и в ноябре 1194 года император торжественно вступил в Палермо, где и короновался сицилийской короной. Сибилла и Вильгельм отказались от своих прав после того, как им были обещаны графства Лечче и Тарент. Но вскоре Генрих под предлогом открытого якобы заговора велел схватить и заточить в монастырь королеву Сибиллу и её дочь, Вильгельма же ослепить и оскопить; даже труп Танкреда был предан поруганию, а все приверженцы норманнского королевского дома были схвачены и казнены.
Возвратившись в Германию, Генрих прекратил возникшие за время его отсутствия междоусобицы и выступил на сеймах в Вюрцбурге и Майнце в 1196 году с требованием признания немецкой короны наследственной в его доме. Встретив сопротивление духовных князей и папы, он мог добиться только провозглашения немецким королем своего двухлетнего сына Фридриха.
Затем он отправился на юг и намеревался с помощью специального немецкого крестового похода, для которого он вербовал многих князей, распространить свою власть и на Востоке. Ему уже платили дань мавританские князья северной Африки и греческий император Алексей III, который низвергнул с престола брата своего Исаака. Для выплаты дани пришлось ввести во всем государстве особую подать, называвшуюся «аламанской» (??????????), и снять драгоценные украшения с императорских гробниц в Константинополе.
Подавив с большой жестокостью восстание в Сицилии, Генрих хотел последовать за войском крестоносцев. В конце лета 1197 года он прибыл в Мессину, чтобы лично присутствовать при отправлении Крестового похода. Был собран громадный для того времени флот, возможно имевший своей целью не святые места, а Константинополь. Но в это время молодой, полный сил Генрих заболел лихорадкой и 28 сентября 1197 года скончался.
Похоронен в кафедральном соборе Палермо.