Происходил из обедневшей шляхты. Отец писателя происходил из татар, поселившихся на территории Великого княжества Литовского во время правления Витовта, т. н. «липков». Только в XVIII веке они перешли из ислама в католичество. Мать была из белорусской шляхетской семьи. Окончил гимназию в Варшаве и в 1866—1870 году учился на медицинском и историко-филологическом факультетах в Главной школе (с 1869 года — Варшавский университет). В печати дебютировал студентом в журнале «Еженедельное обозрение» («Przegl?d Tygodniowy», 1869). С 1873 года — постоянный фельетонист «Газеты польской» («Gazeta Polska»). С 1874 года заведовал литературным отделом еженедельника «Нива» («Niwa»), позднее с 1882 года — редактор консервативной газеты «Слово» («S?owo»).
В 1881 году женился на Марии Шеткевич, скончавшейся от туберкулёза в 1885 году (осталось двое детей). В 1888 году анонимный поклонник предоставил ему 15 тысяч рублей, на которые Сенкевич создал фонд имени своей покойной жены, выплачивавший стипендии больным туберкулёзом деятелям культуры (стипендиями фонда пользовались, в частности, Мария Конопницкая, Станислав Выспянский, Казимеж Тетмайер). Второй брак с Марией Володкович из Одессы (1893) закончился разводом по инициативе жены (1895). В 1904 году женился на Марии Бабской.
Посетив США (1876—1879), опубликовал «Письма из путешествия» (1876—1878). По возвращении в Европу некоторое время жил в Париже, в 1879 году был во Львове, затем побывал в Венеции и Риме. С тех пор много путешествовал, многократно меняя место жительства (Австрия, Англия, Италия, Литва, Франция, Швейцария, в 1886 году — Румыния, Болгария, Турция, Греция, в 1891 — Египет и Занзибар, и проч.). В 1900 году, в связи с 25-летием литературной деятельности, Сенкевичу было подарено имение Обленогорек в гмине Стравчин в Келецком повяте, приобретённое на собранные общественностью средства (впоследствии — музей писателя).
С началом Первой мировой войны выехал в Швейцарию. Возглавил Комитет помощи жертвам войны в Польше. После смерти в Веве прах первоначально был захоронен в местном католическом храме, в 1924 году перенесён в Варшаву и погребён в крипте кафедрального собора Св. Иоанна Крестителя.
В ранних повестях и рассказах изобразил угасание патриархального быта («Старый слуга», 1875; «Ганя», 1876), судьбы крестьянства («Наброски углём», 1877, «Янко-музыкант», 1879, и др.).
Автор исторической трилогии «Огнём и мечом» (1883—1884), «Потоп» (1884—1886), «Пан Володыёвский» (1887—1888). В первом романе идеализируется борьба шляхетской Речи Посполитой с Украиной времён Богдана Хмельницкого. Во второй части трилогии воссоздаётся картина освободительной войны поляков со шведской интервенцией 1655—1656. В третьем романе поэтизируются ратные подвиги польских рыцарей в период турецкого нашествия (1672—1673).
В психологическом романе «Без догмата» (1889—1890) изображён тип декадента-аристократа. В романе «Семья Поланецких» (1893—1894) с идеализацией дельца из шляхты контрастирует сатирическое изображение светского общества. В романе-эпопее «Quo vadis» (в некоторых русских переводах «Камо грядеши», 1894—1896) изображается борьба ранних христиан против деспотизма Нерона. Борьбе поляков и литовцев с Тевтонским орденом в конце XIV — начале XV веков посвящён исторический роман «Крестоносцы» (1897—1900).
Роман «Омут» (1909—1910) касается событий русской революции 1905—1907.
В 1910—1911 годах написал приключенческую повесть для детей «В дебрях Африки». Роман об участии поляков в наполеоновских войнах «Легионы» (1913—1914) остался незаконченным.
При жизни стал одним из самых известных и популярных польских писателей в Польше и за рубежом. После трилогии «Огнём и мечом», «Потоп», «Пан Володыёвский» стал польским писателем с самыми высокими заработками (за право издания трилогии в течение 20 лет получил от издателя 70 тысяч рублей).
Творчество сыграло большую роль в истории польской культуры и получило всемирное признание (Нобелевская премия по литературе, 1905, «за выдающиеся заслуги в области эпоса»). Роман «Quo vadis» переведён более чем на сорок языков. Роман «Без догмата» (1889—1890) высоко ценили Л. Н. Толстой, Н. С. Лесков, А. П. Чехов, Максим Горький и другие русские писатели. Большинство романов Сенкевича экранизировано. Самые известные экранизации: «Quo vadis» (1951, США), «Огнём и мечом» (1999, Польша), «Quo vadis» (2001, Польша).
Также в его честь был назван самолет Ил-62 с бортовым номером RA-86708.
На портрете 1899 года
Памятник в Ченстохове
Музей Сенкевича в Обленгорке
В Риме, на Старой Аппиевой дороге (Via Appia Antica), стоит церковь «Quo Vadis» (по преданию, на этом месте апостол Пётр, убегающий из Рима от гонений, встретил Христа и повернул обратно — этот эпизод описан в романе Сенкевича «Quo vadis?»). В церкви имеется бюст Сенкевича, поставленный польскими эмигрантами.