Родился в 1890 году в семье владельца сахарного завода в Киевской губернии. Окончил реальное училище в Киеве. В 1905—1907 во время учёбы в училище участвовал в революционном движении в Киеве, был близок к анархистам. Учился на экономическом отделении юридического факультета Петербургского университета. В 1910 году исключен после третьего курса. В том же году вступил в РСДРП, большевик. С 1912 года секретарь Киевского комитета РСДРП. Несколько раз арестовывался. Полтора года провел в ссылке в Иркутской губернии. В 1914 году бежал из ссылки в Швейцарию. С 1915 года вместе с В. И. Лениным редактировал журнал «Коммунист». Разногласия с Лениным привели к тому, что Пятаков вышел из редакции журнала «Коммунист» и уехал в Стокгольм. В 1916 году был выслан из Швеции и переехал в Норвегию.
После Февральской революции вернулся в Россию. С апреля 1917 член, затем председатель Киевского комитета РСДРП. В октябре 1917 года возглавил Киевский совет рабочих и солдатских депутатов и Военно-революционный комитет, член исполкома Киевского совета рабочих депутатов. Приехал в Петроград, где вместе с В. В. Оболенским участвовал в захвате Госбанка в качестве «комиссара Госбанка».
К началу 1918 Георгий Пятаков входил от партии большевиков в состав Украинской Центральной Рады (УЦР), в августе — ноябре 1917 — Малой Рады, Краевого комитета охраны революции на Украине. Выступал против УЦР. В июле 1918 на 1 съезде Коммунистической партии (большевиков) Украины был избран секретарём ЦК КП(б)У. В ноябре 1918 Георгий Пятаков вошёл в состав Украинского революционного военного совета (И. Сталин, В. Затонский и В. Антонов-Овсиенко), который разработал план и провёл подготовку к наступлению Красной армии на Украине. С ноября 1918 до января 1919 — глава Временного рабочее-крестьянского правительства Украины. Находясь на этом посту, Георгий Пятаков реализовывал лозунг об утверждении на селе «большого социалистического производства», усилил коллективизацию, ускорил создание совхозов и коммун. В январе 1919 года в правительстве Украины возник конфликт, который разрешился 24 января отставкой Пятакова и назначением на его место Х. Г. Раковского, прибывшего из Москвы. После устранения с должности главы правительства возглавлял Чрезвычайный военный революционный трибунал (с июня 1919), член реввоенсовета тринадцатой армии РККА. В январе-феврале 1920 руководил регистрационным управлением Красной Армии. В конце 1920 года возглавлял «Чрезвычайную тройку по Крыму».
С 1920 года — на хозяйственной работе. В 1920—1923 годах руководитель Центрального управления угольной промышленности Донбасса, председатель Главного концессионного комитета. С 1922 года — заместитель председателя Госплана.
В. И. ЛенинымВ 1923—1927 годах — заместитель председателя ВСНХ СССР. Был одим из авторов проекта первого пятилетнего плана, выступал за проведение быстрыми темпами индустриализации Украины. С 1923 года активный сторонник Левой оппозиции. На XV съезде ВКП(б) был исключен из партии как деятель троцкистской оппозиции. В 1928 году после заявления об отходе от оппозиции, был восстановлен в партии.
В 1927 руководитель торгового представительства СССР во Франции. В 1928 был назначен заместителем Председателя Государственного банка СССР, а весной 1929 года — Председателем Правления Государственного банка СССР. Полтора года спустя (в октябре 1930 года) неудачи в проведении первого этапа кредитной реформы стали причиной отстранения Пятакова от должности председателя. С 1930 член Президиума, в 1931—1932 годах заместитель председателя ВСНХ СССР. В 1932—1934 — заместитель народного комиссара тяжёлой промышленности СССР, а в 1934—1936 1-й заместитель народного комиссара тяжёлой промышленности СССР.
Иосиф Бергер свидетельствовал: «Рассказывали, что в течение последнего года работы в Наркомтяжпроме он часто являлся на работу пьяным, напивался до белой горячки».
Американский инженер Джон Литлпейдж (John Littlepage), проработавший 10 лет в СССР в 1927—1937 годах, в своей книге «В поисках советского золота» приводит факты саботажа в промышленности, которые не могли происходить без ведома Пятакова.
12 сентября 1936 года арестован в своём служебном вагоне на станции Сан-Донато. В качестве одного из главных обвиняемых привлечен к процессу по делу «Параллельного антисоветского троцкистского центра» 30 января 1937 Военной коллегией Верховного суда СССР приговорен к смертной казни. Расстрелян.
По утверждению Иосифа Бергера: «Некоторые из небылиц, которые он рассказывал на суде, слишком легко оказалось проверить и опровергнуть. Так оно и случилось позже, когда его показания были опубликованы и проверены во Франции. Там он якобы встречался с «участниками заговора», в несуществующих местах или в такое время, когда было известно, что они находятся в совершенно другом месте».
В 1988 реабилитирован.
В фильмах сталинских времен «Великий гражданин» (1939) и «Вихри враждебные» (1953, роль исполняет Олег Жаков) Пятаков показан как один из главных контрреволюционных заговорщиков. В более поздних фильмах Пятаков показан более объективно, признан как один из руководителей украинских большевиков периода гражданской войны («Правда», 1957, «Мир хижинам — война дворцам», 1970, «Доверие», 1975). Примечательно, что в фильме «Мир хижинам — война дворцам» Пятакова играет Ростислав Янковский, а в «Доверии» — его брат Олег.