В середине августа 1783 года Шелихов с тремя кораблями и командой из 192 человек отправился в сторону Аляски. Спустя месяц, по прибытию в Новый Свет, потеряв один из кораблей, экспедиция достигла острова Уналашка. Русские пушные промышленники, которые уже посещали эти места, отговаривали Шелихова от основания здесь поселений, так как незадолго до этого местные жители убили целую группу русских охотников. Однако Шелихов не послушался их и основал первое поселение на острове Кадьяк. Колонизация материка по соображениям безопасности откладывалась.
Шелихов намеревался не давать местным эскимосам ни малейшего повода для враждебных действий, желая сделать их российскими подданными не посредством страха, а добром и к их собственной выгоде. Он принял первых, кто осмелился наведаться в русское поселение, очень дружелюбно, накормив и одарив подарками. Однако, к несчастью для русских, во время визита произошло солнечное затмение. Жители острова очень испугались и восприняли это как недобрый божественный знак. Следующей ночью они напали на русский лагерь, который несмотря на превосходящее оружие лишь с трудом смог отразить натиск. На следующее утро с соседнего острова стали подходить лодки, наполненные воинами, шедшие на подмогу кадьякским эскимосам. Было понятно, что русские не смогут долго противостоять этой превосходящей силе. Поэтому Шелихов отдал приказ обстрелять поселение туземцев из пушек, после чего сотни из них сразу сдались из страха перед неизвестным оружием. Наиболее воинственных Шелихов приказал казнить. Остальные должны были оставить своих детей в качестве заложников и были отпущены на свободу. Эти дети были воспитаны вместе с русскими детьми, ходили в школу и изучали русский язык. Несмотря на трудности, русским в итоге удалось установить мирные отношения с индейцами.
Шелихов контролировал строительство с 1790 года. В 1781 году Шелихов основал «Северо-Восточную компанию», которая в 1799 году была преобразована в Русско-Американскую торговую компанию.
Скончался 20 (31) июля 1795 в Иркутске, похоронен на территории Знаменского монастыря. В связи с размещением на территории монастыря в 1930-х годах иркутского гидропорта его могила была повреждена, но статьи писателя Исаака Гольдберга привлекли внимание к этой ситуации.
Его именем названы:
Памятники Шелихову установлены: