Унаследовав после гибели старшего брата, Аруджа Барбароссы I, крупную пиратскую флотилию в несколько тысяч человек, Хызыр-реис в 1518 году провозгласил себя султаном Барбароссой II и признал верховную власть Османской империи. Он продолжил дело старшего брата Оруджа Барбароссы, продолжив захваты новых земель. Испанцы готовили нападение на Алжир, Хайруддин предвидел такой оборот дела. 17 августа 1518 года многочисленная испанская армия под командованием вице-короля Сицилии Уго де Монкады подошла к стенам Алжира. Испанцы требовали немедленной сдачи. Хайруддин отказался, решив стоять до конца. Монкада готов был штурмовать крепость, но командующий артиллерией отговорил его, предложив подождать подкрепления, посланного султаном Тлемсены. Внезапно налетевший сильный ветер уничтожил 26 испанских кораблей. Погибло около четырёх тысяч солдат. Без особых усилий Хайруддин расправился с остатками испанской армии. Турецкий султан Сулейман I назначил его главнокомандующим всего своего флота и бейлербеем («эмиром эмиров», а их в Турции тогда было всего семь человек) Африки. Так как Турция в это время заключила негласный союз с Францией, пираты Барбароссы вели действия против флота противников короля Франциска I, прежде всего Священной Римской империи. Активная деятельность пиратов под руководством Барбароссы II потребовала значительных усилий от императора Карла V, направившего в 1535 году против них мощный флот под начальством выдающегося флотоводца Андреа Дории. Однако, несмотря на ряд побед в Тунисской кампании, испанцы проиграли войну Барбароссе и его пиратам.
Скопив несметные богатства, Барбаросса II прожил последние годы в Стамбуле, где и умер в своём дворце над Босфором и был похоронен в воздвигнутой им мечети. В течение длительного времени каждый турецкий корабль, выходивший из бухты Золотой Рог, отдавал салют перед его мавзолеем, а команда возносила молитвы в честь величайшего турецкого мореплавателя и могущественного пирата.