Хэнкок начал обучаться музыке в семилетнем возрасте и уже тогда начал проявлять себя талантливым музыкантом, сыграв в 11 лет Концерт для фортепиано № 5 Моцарта с Чикагским симфоническим оркестром. Через несколько лет он подписал контракт с фирмой Blue Note Records и в 1962 году выпустил свой дебютный альбом.
Музыка Хэнкока сочетает в себе элементы рока и соула наряду с вольными элементами джаза. Джазовые импровизации музыканта включают в себя уникальную смесь джаза, блюза и современной классической музыки. Некоторое время проработав в группе Майлза Дэвиса, Хэнкок смог переопределить роль джазовой ритм-группы и стал одним из первых архитекторов жанра пост-бибоп. Позднее он выступил одним из первых джазменов, совместившим синтезаторы и фанк. Несмотря на свою экспериментальность, его музыка мелодична и является доступной для массового слушателя, благодаря чему музыканту удалось снискать популярности у слушателей поп-музыки.
Наиболее известными соло-работами Хэнкока являются музыкальные произведения «Cantaloupe Island», «Watermelon Man», «Maiden Voyage» и «Chameleon», а также синглы «I Thought It Was You» и «Rockit».
В 1986 году за звуковую дорожку к фильму «Около полуночи» получил премию «Оскар» за лучшую музыку.
В 2008 году за выпущенный в 2007 году трибьют-альбом River: The Joni Letters, посвящённый Джони Митчелл, стал лауреатом премии «Грэмми» в самой престижной номинации — «альбом года».
Последователь буддийского движения Сока Гаккай.