Давид Альфаро Сикейрос родился 29 декабря 1896 г. в мексиканском городе Камарго, провинция Чиуауа. В 1911 г. поступил в Академию художеств Сан-Карлос в Мехико, там участвовал в студенческой забастовке, протестуя против порядков в заведении. Затем обучался в художественной школе Санта-Анита. С молодости ощущал себя революционером, в 1911 г. принял участие в гражданской войне на стороне конституционалистов. Служил офицером в армии мексиканского президента Венустиано Каррансы.
С 1919 по 1922 г. Сикейрос жил во Франции и Испании. В 1921 г. он опубликовал в Барселоне «Манифест революционного искусства», а в 1922 г. основал «Революционный синдикат работников техники и искусства». Член Мексиканской коммунистической партии (МКП) с 1922. С 1924 г. член ЦК МКП, активный участник организации профсоюзного движения и международных коммунистических конгрессов, занимал пост главного редактора газеты El Mundo, сотрудничал с другими левыми газетами. Вместе с ним в коммунистическом движении принимали участие и другие мексиканские художники, в частности Диего Ривера
В 1930 г. Сикейрос был арестован, а затем сослан в городок Таско. Ссылка оказалась плодотворной в творческом плане — здесь художник создал несколько десятков работ.
В период с 1932 по 1936 г. Сикейрос жил и работал по преимуществу в США; там он украсил росписями фасады зданий Художественной школы Чуинард и художественного центра Плаза в Лос-Анджелесе (1932).
В 1937—1939 г. Сикейрос участвовал в гражданской войне в Испании в качестве офицера Республиканской армии под командованием Энрике Листера. Дослужился до полковника.
По заданию НКВД коммунист-сталинист Сикейрос принимает участие в группе боевиков (кодовое название «Конь»), сформированной для ликвидации Троцкого.
24 мая 1940 — вместе с «Филипе», Леопольдо и Луисом Ареналь и другими участвует в неудавшемся покушении на Троцкого.
В конце 1940 г. арестован вместе с другими членами группы «Конь» в связи с убийством Троцкого.
В 1960 г. избран членом Политкомиссии ЦК МКП. В том же году был заключён в тюрьму за политическую деятельность, но в 1964 г. власти освободили его под давлением международного общественного мнения.
Он неоднократно приезжал в Москву (1927, 1955, 1958 и 1972). Почётный член Академии художеств СССР (1967), лауреат Международной Ленинской премии «За укрепление мира между народами» (1967).
Скончался 6 января 1974 г. в городе Куэрнавака.
В его честь названа улица в Санкт-Петербурге.