Дебютировал в мае 1990 года, однако слава к нему пришла только в 2000 году.
В июле 2000 году Хосе Луис Кастильо впервые бился за чемпионский пояс в бою против известного легковеса Стиви Джонстон. В упорном поединке большинством голосов Кастильо победил. Бой получил статус "Апсет года (неожиданный результат)" по версии журнала "Ринг".
В сентябре 2000 года состоялся реванш. На этот раз была зафиксирована ничья, позволившая Кастильо сохранить чемпионский пояс.
В апреле 2002 года состоялся бой Хосе Луис Кастильо против Флойда Мейвезера. Кастильо превзошел Мейвезера в скорости. Однако все трое судей поставили оценки в пользу Мейвезера. Неофициальный судья телеканала HBO Харольд Ледерман посчитал, что победил Кастильо. Исход был скандальным, и Мэйвезер решил дать незамедлительный реванш.
В декабре 2002 года состоялся повторный поединок Кастильо против Флойда Мейвезера. На этот раз Мейвезер превзошел в скорости Кастильо и заслуженно победил.
В июне 2004 года мексиканец переиграл Хуана Лазкано.
В декабре 2004 года Хосе Луис Кастильо раздельным решением судей победил техничного кубинца Хоэля Касамайора.
В марте 2005 года он нокаутировал в 10-м раунде Хулио Диаса.
В мае 2005 года состоялся бой Хосе Луис Кастильо против Диего Корралеса. Это было очень упорный бой двух очень сильных легковесов. В 10-м раунде Кастильо послал Корралеса на настил. Корралес выплюнул капу, тем самым получил несколько лишних секунд для передышки. Через несколько секунд после продолжения боя Кастильо вновь послал в нокдаун Корралеса. Корралес опять выплюнул капу. За это рефери снял с него очко. Казалось, что Корралес держится на честном слове. Однако после продолжения боя началась обоюдная рубка в которой Корралес начал забивать Кастильо и рефери остановил бой. "Unbelieveble!" - кричали комментаторы телеканала Showtime. Бой получил статус "Бой года" по версии журнала "Ринг", а 10-й раунд - "раунд года". Исход боя был спорным. Действия рефери (не дисквалифицировал боксера) и Корралеса (выплевывал капу) подверглись критике. Руководство WBC обязало Корралеса дать реванш Кастильо.
В октябре 2005 года состоялся 2-й бой Кастильо против Диего Корралеса. Кастильо не смог уложится в лимит своей весовой категории. По этой причине на бой не были выставлены титулы. В 4-м раунде Кастильо мощнейшим левым крюком нокаутировал Корралеса.
В 2006 году планировался 3-й решающий бой этих бойцов. Однако Эль Темибле вновь не уложился в лимит. На этот раз бой отменили. Хосе Луис Кастильо был насильно переведен на категорию выше.
В июне 2007 года Кастильо вышел на ринг против непобеждённого Рикки Хаттона. Хаттон доминировал в бою. В середине 4-го раунда он провёл левый хук по печени мексиканца. Тот через мгновение, согнувшись, присел на канвас. Кастильо не смог подняться на счёт 10. Рефери зафиксировал нокаут.
В марте 2008 года должен был пройти отборочный бой за чемпионски титул по версии WBC в 1-м полусреднем весе между Хосе Луисом Кастильо и непобеждённым американцем Тимоти Брэдли. Однако Кастильо не смог уложиться в рамках весовой категории. Поединок был отменён, а Брэдли получил статус претендента на титул без боя.