Сын адвоката, в трёхлетнем возрасте потерял мать. Сбежал из дома, когда отец надумал снова жениться, долго жил среди индейцев — их быт и поверья вошли позднее в прозу Аргедаса, стали предметом его изучения как этнографа.
Закончил Главный национальный университете в Лиме. Переводил поэзию кечуа, изучал перуанский фольклор, в частности перевел с кечуа мифы «Боги и люди Варочири», собранные в 1608 году перуанским священником Франсиско де Авила. Дебютировал сборником рассказов «Вода» (1935).
Покончил с собой (застрелился).
Наибольшую известность получил роман Аргедаса «Глубокие реки» (1958), он переведён на многие языки. Монографию творчеству Аргедаса посвятил Марио Варгас Льоса (1977).