Дебютировал в январе 2005 года.
В июне 2008 года Лопес вышел на ринг против чемпиона мира во 2-м наилегчайшем весе по версии WBO мексиканса Даниэля Понсе Де Леона. В середине 1-го раунда Лопес провёл встречный хук в челюсть и мексиканец, зашатавшись, упал на пол. Он поднялся на счёт 5. Лопес бросился его добивать. Чемпион попытался уйти в защиту, но долго простоять на смог. Лопес загнал его в угол и провел серию точных хук в челюсть. Понсе де Леон рухнул на канвас. Он еле встал, но тут же упал на канаты. Рефери прекратил счёт и остановил бой.
В октября 2008 года Лопес встретился с мексиканцем Сесаром Фигуэроа. Оба боксёра начали осторожно бой, держась на дистанции. В начале 1-го раунда Лопес пробил левый кросс в голову, и сразу же левый хук в челюсть. Мексиканец рухнул на пол. Затем он сел на колени, но так и не смог подняться на счёт 10. Рефери зафиксировал нокаут. За весь бой оба боксёра на двоих провели всего два точных удара, которые и привели к нокауту.
В сентябре 2008 года состоялся бой между Хуном Мануэлем Лопесом и аргентинцем Сержио Мануэлем Мединой. В начале 1-го раунда Лопес прижал противника к канатам и выбросил серию ударов по копрусу. Медина постоял немного в глухой обороне, после чего опустился на пол. Он поднялся на счёт 6. Лопес сразу же прижал противника к углу и провёл серию хуков в голову. Медина вновь опустился на пол. Он поднялся на счёт 3. Лопес вновь принялся его добивать. Аргентинец прижался в канатам и изредка отвечал. В середине 1-го раунда пуэрториканец вновь провёл серию ударов в корпус. Претендент вновь опустиля на пол. Рефери прекратил бой, не открывая счёт. Медина решение не оспаривал. Комментаторы HBO назвали победу лёгкой. Поединок проходил в рамках шоу, организованного телеканалом HBO, главным событием которого был бой Мэнни Пакьяо — Оскар Де Ла Хойя.