Дебютировал в мае 1993 года. В дебютном бою проиграл.
Несколько лет провел на тихой волне.
В сентябре 1999 года вышел на ринг против непобежденного чемпиона мира в полулегком весе по версии WBA Фредди Норвуда. Маркес потерпел 2-е поражение.
В марте 2002 года Маркес в элиминаторе за титул IBF победил Робби Педена.
В феврале 2003 года в бою за вакантный титул IBF в полулегком весе в 7-м раунде нокаутировал Мануэля Медину.
В ноябре 2003 года состоялся объединительный бой в полулегком весе между чемпионом по версии IBF Хуаном Мануэлем Маркесом и чемпионом мира по версии WBA Дерриком Гейнером. Маркез победил.
В мае 2004 года Хуан Мануэль Маркес встретился с бывшим чемпионом мира в 2-х весовых категориях Мэнни Пакьяо. В середине 1-го раунда Пакьяо левым кроссом в челюсть отправил мексиканца на канвас. Маркес сразу поднялся. Пакьяо бросился его добивать. Маркес неожиданно сам пошел в контраатаку. Пакьяо воспользовался этим и вновь левым кроссом в челюсть отправил мексиканца в нодкаун. Маркес снова поднялся. Через несколько секунд Пакьяо загнал противника в угол и провел двойку в челюсть, после чего мексиканец упал. Пакьяо провел еще один удар - левый хук в челюсть - по лежачему сопернику. Рефери отогнал филлипиница и отсчитал нокдаун. На этот раз Маркес встал не сразу. Маркес смог продержаться до гонга. В дальнейшем Маркес выровнял поединок. По итогам боя мнения судей разделились - была объявлена ничья.
В сентябре 2004 года Маркес победил Орландо Солидо.
В мае 2005 года он победил Виктора Поло.
В марте 2006 года Маркес отправился в Индонезию к местному непобежденному боксеру Крису Джону. Джон нанес Маркесу 3-е поражение.
В 2007 году Маркес перешел во 2-й полулегкий вес.
В марте 2007 года Маркес уверенно победил чемпиона мира во 2-м полулегком весе по версии WBC известного мексиканского боксера Марко Антонио Барреру.
В ноябрбе 2007 года состоялся бой между Хуаном Мануэлем Маркесом и Рокки Хуаресом. В 1-м раунде при столкновении головами Хуарес получил рассечение над левым глазом. Маркес доминировал весь бой иуверенно победил по очкам.
В марте 2008 года состоялся 2-й бой между Хуаном Мануэлем Маркесом и Мэнни Пакьяо. В конце 3-го раунда Пакьяо попал встречным хуком в челюсть Маркесу. Мексиканец упал. Он поднялся на счёт 4. Пакьяо не хватило времени добить противника. По окончании боя судьи раздельным решением объявили победителем Мэнни Пакьяо. Решение было спорным.
В сентябре 2008 года состоялся бой между Хуаном Мануэлем Маркесом и Хоэлем Касамайором. В конце 11-го раунда Маркес провёл серию ударов в голову. Касамайор ввязался в размен, но неудачно, пропустив несколько ударов. Он попытался отойти, но Маркес вдогонку провёл правый хук в подбородок. Касамайор упал, но сразу же поднялся. Маркес бросился его добивать. Кубинец попытался спастись в клинче, но мексиканец смог оторваться от противника. Он прижал его к канатам и выбросил несколько серий в голову. Часть ударов прошла мимо, однако Касамайор не смог внятно ответить. Маркес начал бомбить его челюсть крюками с обеих рук. Кубинец под воздействием ударов рухнул на канвас. Рефери прекратил бой, не открывая счёт. Касамайор находился на полу около минуты.
После двухлетнего перерыва Мэйуэзер решил вернуться на ринг. Первым его соперником после возвращения стал мексиканец Хуан Мануэль Маркес. Мэйуэзер доминировал весь бой, а во втором раунде отправил Маркеса в нокдаун. По окончании боя все судьи с разгромным счетом присудили победу Флойду Мэйуэзеру.