Поло де Ондегардо был сыном Херонимы Диас де Сарате (Jer?nima D?az de Z?rate), сестры историка и хрониста Агустина де Сарате, и Диего Лопеса де Леон де Ондегардо (Diego L?pez de Le?n de Ondegardo), «судебного пристава инквизиции Гранады», умершего до 1538 года. Диего Лопес вел род от миланского купца, осевшего в Вальядолиде в середине XV века, и сделавшего карьеру в королевской администрации. Диего Лопес был сыном Лопе Диаса де Сарате, секретаря Совета Святой Инквизиции. У родителей его также были такие дети:
Поло де Ондегардо отправился в Перу с флотом, перевозившим вице-короля Перу Бласко Нуньеса Вела, в 1543 году, уполномоченного Эрнандо Писарро привести в порядок его интересы на завоёванных территориях. Из порта Сан-Лукар-де-Баррамеда они вместе с Августином де Сарате отплыли 1 ноября. Невзирая на это он перешёл на сторону Королевской аудиенции в Лиме во время конфликта, имевшегося между ней и вице-королём, хотя потом он перешёл на сторону мятежного Гонсало Писарро. При нём являлся судьёй Аудиенции.
Женат Поло де Ондегардо был на Херониме де Пеньялоса (Jer?nima de Pe?alosa), являвшейся внучкой знаменитого губернатора Педрариаса Давилы; их венчание состоялось в Лиме, а жили они в городе Ла Плата. От этого брака появились такие дети:
Многочисленные потомки этой четы осели в Лиме и Кончимбамба (Перу) и в Вальядолиде (Испания).
Арестованный в Куско Франсиско де Карвахалем (1546), он был переправлен в Лиму, где этому юристу удалось сбежать. Он объявился в Трухильо пред «умиротворителем» Педро де ла Гаска, отправленного императором Карлом V для борьбы против Гонсало Писарро, и принял участие в битве при Хакихавана (9 апреля 1548 года). Вскоре, он был назначен Гаской коррехидором и капитан-генералом Чаркаса для подавления мятежей, организовывая экспедиции в Тукуман и Ла Плату, составил правила эксплуатации серебряных шахт в Потоси, и добился получения энкомьенды в Кочабамбе. 22 апреля 1548 года Поло де Ондегардо был отправлен де ла Гаской в Чаркас в качестве следственного судьи. Из письма де ла Гаски от 26 ноября 1548 года известно, что Поло де Ондегардо написал ему письмо (доставленное 16 ноября) из селения Покона.
Сражался против мятежного Франсиско Эрнандеса Хирона в Чикинга и Пукара в 1554 году в качестве командира пехоты в рядах Альварадо, но Альварадо был разбит полностью. Позже назначен коррехидором (мэром) города Куско (1558—1561), как раз в те года когда этот город покинул известный историк Инка Гарсиласо де ла Вега.
В 1558 году архиепископ Лимы Херонимо де Лоайса и вице-король Андрес Уртадо де Мендоса запросили у него выяснить досконально об истории и ритуалах Инков, в результате этих исследований он обнаружил мумии инков в медных ящиках и ваки (места поклонений), отправив некоторые из них в Лиму, а также изучил верования и обычаи индейцев.
Им были найдены мумии следующих правителей Инков:
Мумии были перенесены в Лиму к вице-королю маркизу де Каньете. Спустя несколько лет мумии были похоронены в госпитале Сан Андрес.
Наиболее подробно Поло де Ондегардо описал топографическую систему секес в докладе «La relaci?n de los adoratorios de los indios en los cuatro ceques» (1561).
Как он указывал в другом своём докладе «Relaci?n de los fundamentos acerca del notable da?o que resulta de no guardar a los indios sus fueros» (1571) в каждом селении империи Инков были свои линии «секе», которые помечали все наиболее важные места и ваки, и чтобы удостовериться в этом он попросил, чтобы индейцы разных селений нарисовали ему эти линии на бумаге, что они и сделали. Видимо, эти местные линии связывались с между собой и с центром государства — Куско.
Поло де Ондегардо советовал вице-королю Графу де Ньева по новой разделить энкомьенды.
Сопровождал вице-короля Франсиско де Толедо (назначенного на должность в 1569 году) в его инспекционной поездке по Перу, приняв смерть как раз во время одной из таких поездок 4 ноября 1575 года. Установленная система управления индейцами, в которой он помогал вице-королю, просуществовала потом 2 столетия.
Поло де Ондегардо составил завещания 18 марта 1575 года в Потоси.
Сохранились подписи Поло де Ондегардо на различных документах:
Оставил несколько трактатов и рукописей, использованных в дальнейшем другими историками и хронистами:
Некоторые рукописи хранятся в архивах Симанкас и Эскориале.
Также ему приписывают авторство Relaci?n de las cosas acaecidas en las alteraciones del Per? despu?s que Blasco N??ez Vela entr? en ?l, написанную между 1548 и 1550 годами, и которая была обстоятельно использована его родным дядей Агустином де Сарате, при стоставлении тем Historia del descubrimiento y conquista del Per?, опубликованную впервые в Антверпене в 1555 году.