Хамфри дважды был сенатором от Миннесоты, основал две организации: Миннесотскую демократически-фермерскую трудовую партию и движение «Американцы за демократическое действие». В 1945—1949 гг. он был мэром Миннеаполиса. В 1964 г. Хамфри был избран вице-президентом вместе с Джонсоном, шедшим на собственный срок (в 1963—1965 гг., после убийства Джона Кеннеди, у Джонсона не было собственного вице-президента). В 1968 г. Хамфри баллотировался в президенты (вместо не пожелавшего вновь баллотироваться Джонсона), но с небольшим разрывом уступил Ричарду Никсону. В 1971 г. вновь избран в Сенат от Миннесоты, умер от рака.
Хамфри знаменит своей речью перед конвенцией Демократической партии в 1948 г.: «Пришло время Демократической партии уверенным шагом выйти из мрака прав штатов на яркий свет прав человека».
В честь Хамфри названо несколько заведений и сооружений, в том числе расположенный в Миннеаполисе «Метродом» — самый большой крытый стадион для бейсбола в мире.