Будущий музыкант родился в селе Куриловка на Подолье (ныне — территория Украины) в семье крестьянина Яна Падеревского и Поликсены Новицкой, умершей вскоре после рождения сына. Ранние годы Падеревский провёл с отцом и сестрой в поместье под Житомиром, однако после ареста отца по подозрению в участии в Польском восстании 1863 года, его взяла на воспитание тётка. Вскоре Ян Падеревский был освобождён и, женившись во второй раз, вместе с семьёй переехал в город Судылков (близ Шепетовки), где смог устроиться на постоянную работу.
К этому времени относятся первые музыкальные опыты Падеревского-младшего. Он брал уроки игры на фортепиано у Петра Совинского, но в основном был самоучкой. Прирождённый талант и большое трудолюбие позволили ему быстро добиться значительных успехов, и летом 1872 года он смог поступить в Варшавский институт музыки (ныне Варшавская консерватория), который окончил в 1878 г. (ученик Юлиуша Яноты, Павла Шлёцера, Рудольфа Штробля). В последующие несколько лет Падеревский жил в Варшаве, зарабатывая на жизнь преподавательской и композиторской деятельностью. В 1880 году он женился на Антонине Корсак, но через год она умерла, а родившийся сын Альфред оказался инвалидом. Чтобы пережить эти события, Падеревский принимает решение полностью посвятить себя музыке, и в конце 1881 года уезжает в Берлин, берёт уроки композиции у Фридриха Киля и Генриха Урбана, а также знакомится с Рихардом Штраусом и Антоном Рубинштейном. Последний, отметив дарование Падеревского, советует тому продолжать карьеру пианиста и композитора, и в 1884 он переезжает в Вену, где становится учеником Теодора Лешетицкого. Проведя затем некоторое время в Страсбурге на должности профессора консерватории, пианист вновь возвращается в Вену, где в 1887 году состоялся его первый сольный концерт.
Вскоре имя музыканта получает широкую известность, в 1889 году проходят его концерты в Париже, на одном из которых публика вызывала его на бис в течение часа. Год спустя с не меньшим успехом Падеревский выступает в Лондоне, а ещё через год — в Соединённых Штатах. Благодаря своему выдающемуся мастерству (которого он добивался огромной работой, проводимой при подготовке к концертам), Падеревский становится культовой фигурой музыкального общества, везде пользуясь огромным успехом. Публику привлекала не только музыкальная составляющая исполнения Падеревского, но и его яркий, вызывающий, гипнотический внешний вид. Критики признавали его одним из наиболее выдающихся музыкантов своего времени, несмотря даже на то, что его трактовка сочинений была зачастую весьма смелой с точки зрения динамики и темпов.
В 1897 году Падеревский покупает в Швейцарии усадьбу «Рион-Боссон», неподалёку от города Морж на берегу Женевского озера, где проводит дни отдыха между концертами, а два года спустя женится на Елене Гурской, добившейся ради этого развода с первым мужем, скрипачом Владиславом Гурским. Заработав к этому времени достаточно большое состояние, пианист приобретает дополнительно поместье в Польше и ведёт жизнь «светского льва», не переставая, тем не менее, активно давать концерты по всему миру (в 1904 году он посетил даже Новую Зеландию), значительную часть гонораров с которых он тратил на благотворительность.
Падеревский получает известность и как композитор — его опера «Манру» была с большим успехом поставлена в Европе (премьера состоялась 29 мая 1901 в Дрездене) и США (это единственная в истории польскоязычная опера польского композитора, исполненная в театре Метрополитен-опера). На время прекратив выступления в 1907 году, Падеревский заканчивает ряд крупных сочинений, в том числе Симфонию h-moll, однако, вернувшись к концертной деятельности в 1909, переживает очередной творческий кризис. Позднее в своих воспоминаниях пианист напишет: «Я не хотел играть… для меня это была пытка».
С начала 1910-х годов Падеревский начинает участвовать в политической жизни Польши, поддерживая идею о её независимости. В 1913 году он обосновался в США, однако с началом Первой мировой войны вернулся в Европу, где стал одним из членов Польского Национального комитета в Париже, который вскоре был признан представителем Польши при Антанте. Он также принимал участие в создании аналогичных политических и общественных организаций в других городах, в том числе Лондонского фонда помощи. Ораторский дар и яркая харизма позволили Падеревскому убедить президента США Вудро Вильсона объявить одной из заявленных целей при вступлении в войну за независимость Польши, однако поддержка не понадобилась, так как к концу войны три державы, делившие Польшу между собой, распались, и она получила самостоятельность. В этот период Падеревский должен был стать посредником между поддерживавшимся Антантой «правительством Польши в изгнании» и новым главой государства Юзефом Пилсудским, и в январе 1919 последний назначил его премьер-министром. На этой должности он пробыл менее года, однако успел поучаствовать в Парижской мирной конференции.
После этого политическая карьера Падеревского была сравнительно недолгой: условия договора были далеко не самыми благоприятными для Польши, и музыкант, поняв, что не сможет разобраться во всех политических тонкостях и опасностях, которые он сулил, подал в отставку в декабре 1919. Летом следующего года, когда войска Красной Армии двигались в варшавском направлении, Падеревский участвовал в Конференции послов, являвшейся по сути продолжением Парижской конференции, однако, вновь разочаровавшись в перспективах развития Польши, которые предлагала Антанта, окончательно ушёл из политики, вернувшись к концертам.
Первое после долгого перерыва выступление пианиста состоялось в Карнеги-холле и имело огромный успех. В рамках концертного тура по США музыкант дал ещё ряд концертов, всюду собирая полные залы. После этого он вернулся в Рион-Боссон, но уже в 1926 году, узнав о произошедшем в Польше Майском перевороте под предводительством Пилсудского, вновь заявил о своей активной политической позиции и выступил против Санации. В усадьбе Падеревского была подписана декларация членов оппозиции, получившей название «Моржский фронт» (по имени города).
В 1936 Падеревский снялся в фильме «Лунная соната», посвящённом его исполнительскому искусству.
Музыкант мало занимался преподаванием. Наиболее известным его учеником был польский пианист Витольд Малцужиньский, завоевавший вторую премию на Конкурсе имени Шопена. На рубеже 1920-30-х гг. в усадьбу Падеревского приезжала брать уроки группа польских пианистов, в которую входили, в частности, Зыгмунт Дыгат, Александр Брахоцкий, Хенрык Штомпка. В более ранний период под руководством Падеревского занимались в Париже Зыгмунт Стоёвский и Антонина Шумовская.
После Польской кампании 1939 года восьмидесятилетний Падеревский решает вновь вернуться к активной общественной деятельности. В 1940 он входит в состав польского марионеточного правительства, находящегося в Лондоне, и возрождает свой Фонд. Чтобы обеспечить его деньгами, музыкант вновь даёт концертные туры в США, во время одного из которых он заболел воспалением лёгких, от которого и умер в 1941 году в Нью-Йорке.
Падеревский был похоронен на Арлингтонском национальном кладбище, а 5 июля 1992 года его останки были перевезены в Варшаву и торжественно перезахоронены в соборе Святого Иоанна.
Сочинять небольшие пьесы Падеревский начал ещё в юношеском возрасте, но уже в произведениях конца 1870-х (Скрипичная соната, «Песни странника») начинает проявляться его индивидуальный композиторский стиль в духе позднего романтизма. Первые крупные сочинения Падеревского — Фортепианный концерт, написанный и впервые исполненный в 1889, а также Фантазия на польские темы для того же состава, созданная четырьмя годами позднее, сперва имели успех, в основном, благодаря тому, что Падеревский сам блестяще их исполнял, но к 1930-м годам ушли в неизвестность, в чём немалую роль сыграла незрелая, сырая гармонизация и излишняя высокопарность изложения обоих произведений. Творческая активность Падеревского затем проявлялась в течение коротких периодов, связанных с перерывами в его интенсивной концертной деятельности. Одним из таких периодов был 1903 год, когда композитор окончил Фортепианную сонату, Двенадцать романсов на стихи Катюля Мендеса и Вариации и фугу — одно из лучших своих сочинений.
Крупнейшее оркестровое сочинение Падеревского — Симфония h-moll — было начато в 1903 году, однако работу над ним композитор возобновил лишь в 1907—1908 годах, когда в очередной раз отошёл от концертов. Симфония не пользовалась большой популярностью: написанная в национально-романтическом духе и отмеченная некоторым стилистическим непостоянством, она казалась неким анахронизмом на фоне бурно развивавшейся европейской музыкальной культуры начала XX века. Сочинение длится семьдесят минут, в нём отображены различные эпизоды польской истории. Общеевропейское уважение к Падеревскому позволило этой симфонии, тем не менее, некоторое время оставаться в репертуаре оркестров и получать одобрительные отзывы критиков.
Своим важнейшим сочинением сам Падеревский считал оперу «Манру». Начав работу над ней в 1893 году, он завершил её в 1901, премьера состоялась 29 мая в Дрездене. Опера написана на либретто Альфреда Носсига по роману Юзефа Крашевского «Дом за деревней» («Chata za wsi?») и повествует о любви молодого цыгана к польской крестьянке. Как и в случае с симфонией, после успешных первых представлений публика потеряла интерес к опере из-за недостатка драматизма в её музыке. Композитор не смог полностью реализовать решение сюжета, основанного на проблеме расовых и культурных конфликтов, которая в начале XX века стала весьма актуальной.