Родился в небогатой семье. Когда ему было 6 лет, умер отец, а в 1891 году мать перевезла Индалесио в Бильбао. В детстве зарабатывал на жизнь, продавая на улицах газеты. Учился в религиозном протестантском центре, занимался самообразованием, получил работу стенографиста в ежедневной газете La Voz de Vizcaya. Затем работал редактором и журналистом в другой еженедневной газете El Liberal, со временем стал её директором. В 1899 вступил в ИСРП, был велущим деятелем социалистического движения в Стране Басков. Сторонник взаимодействия на выборах с республиканцами, в результате был избран местным депутатом в провинции Бискайя (1911) и членом муниципалитета Бильбао (1917).
В августе 1917 года был одним из организаторов революционной всеобщей забастовки, после её неудачи, не дожидаясь ареста, эмигрировал во Францию, откуда вернулся в апреле 1918, будучи избран депутатом кортесов (парламента) от ИСРП. Резко критиковал Рифскую войну, которую испанская монархия вела против марокканских племён. После военного поражения испанцев в Марокко в 1921 обвинил короля Альфонса XIII в ответственности за поспешные и неблагоразумные действия близкого к монарху генерала Фернандеса Сильвестре, которые стали причиной катастрофы его войск (эта версия является вполне вероятной, но исчерпывающих доказательств нет). После прихода к власти генерала Мигеля Примо де Риверы в 1923 был решительным противником его диктатуры, расходился по этому вопросу с другим социалистическим лидером, Франсиско Ларго Кабальеро. Являлся членом исполкома ИСРП, был противником вхождения партии в Коммунистический Интернационал (Коминтерн). В августе 1930 подписал Пакт Сан-Себастьяна, означавший создание широкой антимонархической коалиции (против этого решения выступал лидер правого крыла партии Хулиан Бестейро, но Прието смог заручиться поддержкой Ларго Кабальеро), тогда же был избран членом Революционного комитета.
После провозглашения Испании республикой был министром финансов (апрель — декабрь 1931) и министром общественных работ (декабрь 1931 — сентябрь 1933). Продолжил и расширил реализацию проектов в области гидроэнергетики, начатых при диктатуре Примо де Риверы. В бытность его министром был разработан амбициозный план усовершенствования инфраструктуры Мадрида, включавший в себя строительство тоннеля под городом. При этом Прието как социалист не пользовался доверием предпринимателей, а Банк Испании сопротивлялся усилению правительственного контроля.
После прихода к власти правоцентристского правительства в 1933 перешёл в оппозицию, однако, в отличие от Ларго Кабальеро был противником всеобщей забастовки и неудавшегося вооруженного восстания октября 1934. Несмотря на это, принял активное участие в выступлении, что позднее считал ошибкой. Уже в мексиканской эмиграции Прието говорил:
При помощи майора авиации Игнасио Идальго де Сиснероса бежал во Францию в багажнике автомобиля, чтобы избежать возможного судебного преследования. Возглавлял центристскую фракцию «приетистов» в ИСРП, оппонировавшую как правым социалистам во главе с Бестейро, так и левым, лидером которых был Ларго Кабальеро. Вернувшись в Испанию, продолжал заниматься журналистикой.
В начале гражданской войны 1936—1939 Прието был морским министром и министром авиации (сентябрь 1936 — май 1937) в правительстве Ларго Кабальеро, сформированном после ряда поражений республиканцев от наступавших на Мадрид войск националистов. Во время политического кризиса в мае 1937 его фракция вместе с коммунистами и левыми республиканцами (и при поддержке СССР) выступила за отставку премьер-министра. Новое правительство возглавил «приетист» Хуан Негрин, а сам Прието занял ключевой пост министра обороны. Однако Негрин, равно как и другой видный деятель ИСРП Альварес дель Вайо, и командующий авиацией республики Идальго де Сиснерос, оказавший помощь Прието в 1934, эволюционировали в сторону тесного союза с Коммунистической партией (Идальго де Сиснерос даже вступил в неё). Это было неприемлемо для Прието, который был противником активного взаимодействия с коммунистами и, к тому же, не верил в победу в гражданской войне, хотя и не объявлял об этом открыто.
В период его руководства министерством республиканская армия не добилась существенных успехов, зато потерпела значительное поражение на севере Испании осенью 1937, после чего Прието подал в отставку, которая была отклонена. В этот период снабжение республиканской армии советским оружием было практически прервано из-за того, что морские коммуникации подвергались атакам со стороны итальянских подводных лодок, а граница с Францией была закрыта. В апреле 1938 новое поражение — на этот раз в Арагоне — и усиливающийся конфликт с коммунистами привели к его уходу с поста министра. Вскоре он выехал в Латинскую Америку — официально по поручению властей республики в качестве её представителя, но в реальности в своего рода ссылку.
Советский журналист Михаил Кольцов в своём «Испанском дневнике» дал такой портрет Прието:
Будущий Адмирал Флота Советского Союза Николай Кузнецов, бывший советским военным советником в Испании, так писал о Прието:
К 1939 переехал в Мексику, где создал Совет помощи испанским республиканцам (JARE), занимавшийся непосредственной помощью беженцам-республиканцам (снабжением их продуктами и предметами первой необходимости). С согласия президента Мексики Ласаро Карденаса под контроль Совета перешли ценности, эвакуированные из Европы правительством Негрина, что резко ослабило позиции последнего. В 1945 Прието был одним из инициаторов создания правительства Испанской республики в изгнании под руководством Хосе Хираля. В 1946 на конгрессе ИСРП в Тулузе добился осуждения социалистами политического курса Негрина, направленного на союз с коммунистами. До 1950 возглавлял ИСРП. Был сторонником соглашения с монархической оппозицией режиму Франсиско Франко на общедемократической платформе.
Жил в Мексике, где написал несколько книг, последняя из которых — «Письма скульптору: маленькие детали больших событий» (Cartas un escultor: pequедоs detalles de grandes sucesos) — была опубликована в 1962.