Родился в Италии, в городе Ананьи (Anagni). Сын графа Тразимондо, племянник Климента III. Учился богословию в Парижском университете и праву в Болонском. В сентябре 1190 года Климент III назначил его кардиналом.
Вскоре после избрания подчинил римский муниципалитет власти папы (префект стал папским чиновником).
Инициировал 4-й крестовый поход (1199-1204), который в 1204 году положил начало Латинской империи в Константинополе.
Покровительствовал созданию в 1198 году в Палестине Тевтонского ордена и оказывал поддержку его первому Великому Магистру — Генриху Вальпоту.
Инициировал крестовый поход против альбигойцев (1208). Тогда же ввёл церковную инквизицию с миссией против альбигойцев, назначив её главой испанца Доминика де Гусмана.
В 1212 году состоялся полулегендарный крестовый поход детей.
В 1215 году созвал Латеранский IV Вселенский Собор, который принял много важных решений в том числе и о запрете для духовенства участвовать в судебных ордалиях. Фактически это привело к исчезновению ордалий из практики судопроизводства.
Взаимоотношения папы и Англии были сложными. После того, как папа наложил на Англию интердикт (1208) и низложил английского короля Иоанна Безземельного (1209), тот в 1213 полностью покорился папе. Папа запретил Франции войну против Англии, на что французский король Филипп II Август заявил: "Папе нет дела до того, что происходит между королями". За это папа наложил интердикт и на Францию. Иоанн Безземельный добился от папы признания «великой хартии вольностей» (Magna Charta) (1215) недействительной и отлучения баронов от Церкви.
Вассалами папы признали себя также царь Болгарии (1204) и короли Арагона и Португалии. Являясь с 1198 года опекуном унаследовавшего сицилийский престол Фридриха II Швабского, папа временно подчинил себе Сицилийское королевство. В 1204 Иннокентий III безуспешно предлагал Роману Мстиславовичу Волынскому и Галицкому королевскую корону.
В целях распространения влияния в Восточной Европе Иннокентий III в 1202 году санкционировал основание Ордена меченосцев. В 1215 году он организовал крестовый поход немецких рыцарей против пруссов.
Добился расширения Папской области до наибольшего объёма за счёт присоединения земель, ранее принадлежавших империи (но перечисленных в даре Карла Великого): Анконы (Марка), герцогства Сполето (Умбрия), Радикофано, временно Романьи. Однако Болонью и Пентаполь он удержать не смог.
В 1209 году короновал императором Священной Римской империи Оттона, герцога Саксонского. Однако уже в ноябре 1210 года он отлучил его от Церкви за то, что тот занял Романью и решил напасть на Неаполитанское королевство. В 1212 году папа назначил императором его противника Фридриха, короля Неаполитанского, но не короновал его. Когда Фридрих явился в Рим принять корону, папа отказался его короновать, опасаясь его могущества и надеясь изгнать его из Италии, как перед тем Оттона. Возмущенный Фридрих двинулся в Германию и победил Оттона. Но Иннокентий III к тому времени скончался.