В 1567 успешно помогал гугенотам; с меньшим успехом в 1575 и 1576 сражался во Франции, а в 1578 — в Нидерландах. В 1583 Иоанн стал опекуном своего племянника Фридриха IV и, в качестве администратора, ввёл во всем Пфальце реформатство; жителям Пфальце, таким образом, пришлось третий раз в течение столетия менять веру. Свою жену Елизавету Саксонскую, дочь курфюрста Августа, Иоанн в 1589 заточил за неверность и покушение на убийство. Его письма издал Бецольд: «Briefe des Pfalzgrafen Johann Kasimirs» (Мюнхен, 1882—1884).