В 1923 году Зингер приехал в Варшаву, где остался надолго. Сначала Зингер начал работать корректором в еврейском литературном журнале, который издавал его брат Израиль Зингер. В это время юноша открывает в себе интерес к философии, физиологии, психологии, а также естественным и оккультным наукам. Именно в этот период Зингер пробует писать прозу.
В 1927 году в журнале, где работает Зингер («Литературные листки»), появляется его первый рассказа — «В старости». Произведение было напечатано под псевдонимом Тее. После этого Зингер стал довольно регулярно писать короткие рассказы. Вместе с этим он переводит на идиш разные произведения таких писателей, как Кнут Гамсун, Томас Манн, Эрих Мария Ремарк.
В 1933 году Зингер становится заместителем редактора литературного журнала «Глобус». В этом же журнале в 1934 году постепенно печатается его роман «Сатана в Горае». Полностью роман был опубликован в 1943 году.
В 1935 году Зингер переехал в США. Его старший брат Исроэль-Йегошуа устроил его на работу в ежедневную еврейскую газету «Форвертс» («Вперёд»), где Исаак Зингер проработал 20 лет. Он писал новости, фельетоны, заметки и рассказы под псевдонимами Варшавский, Сегал и Башевис.
В 1937 году он опубликовал роман «Мессианствующий грешник».
В 1940 году Зингер женился на Альме Вассерман, которая была, также как и он, эмигранткой. Через три года он получил американское гражданство. В 1944 году у писателя произошёл творческий кризис, связанный со смертью старшего брата. В 1945 году Зингер приступил к работе над романом «Семья Мускат».
В 1964 году писатель стал первым почётным членом Национального института искусств и культуры. А в 1969 году был удостоен Национальной книжной премии по детской литературе.
В 1978 году Исаак Башевис Зингер был удостоен Нобелевской премии по литературе «За эмоциональное искусство повествования, которое, уходя своими корнями в польско-еврейские культурные традиции, поднимает вместе с тем вечные вопросы».
Писатель умер 24 июля 1991 года.
Родившийся в польском местечке, он стал гордостью американской литературы, где награждён множеством национальных премий. Кредо Зингера «быть верным своим корням». И потому все его книги вырастают из знакомого ему до мельчайших деталей быта еврейских местечек, из богатейшего национального фольклора с его фантастическими, порой жутковатыми персонажами, из религиозно-мистической традиции еврейского народа.
Исаак Зингер вышел из толщи еврейского несчастия, из беспросвета тысячелетнего изгнания, из галута. Он вырос, выбился из этих спрессованных слоёв горя, из тесноты кладбищ, из обречённости местечек, из фанатичной веры раввината, из сотен поколений, лёгших через тьму безвременья мостом к смыслу, который они не смогли разглядеть.
Были великие писатели, не получившие Нобелевской премии (Лев Толстой, Шолом-Алейхем), но не было Нобелевской премии, доставшейся случайно. Это общечеловеческое признание. И Зингер — прекрасное тому подтверждение.
Герои Зингера люди как люди: они грешат и молятся Богу, спорят обо всём на свете и в нелёгких трудах добывают кусок хлеба, изучают Талмуд и занимаются любовью, подшучивают над собой и ждут прихода Мессии. По меткому выражению одного из критиков, «…страсти овладевают его героями неожиданно и неотвратимо, хотя холод вечного сомнения редко покидает их».