Придя к власти на волне недовольства политикой Андроника I Комнина, он так и не смог сохранить империю в былых границах. Деспот Кипра Исаак Комнин разбил его флот, болгарские братья Асени организовали восстание, в ходе которого под боком Византии возникло Второе Болгарское царство, а сербский жупан Стефан Неманя провозгласил себя независимым правителем. Также страну сотрясали постоянные восстания и мятежи против нового басилевса.
Исаак успел прославиться своей жестокостью и тягой к роскоши, но в итоге был свергнут и ослеплён сторонниками собственного брата — Алексея. Лишь в 1203 году при помощи крестоносцев бывший правитель со своим сыном снова заняли отнятый престол, но ненадолго. Спустя несколько месяцев после их свержения Константинополь был захвачен латинянами, а Византийская империя распалась на несколько независимых государств.
Основателем рода Ангелов был адмирал Сицилии Константин Ангел, женившийся на младшей дочери Алексея I Комнина Феодоре. Отцом Исаака был малоазийский полководец Андроник Дука Ангел, матерью — Ефросинья Кастамонитисса. Таким образом, Исаак являлся представителем высшей провинциальной аристократии Византии, обладавшей при Комнинах реальной властью.
В марте 1180 года Мануил Комнин заболел, а 24 сентября умер. Наследником Мануила являлся его несовершеннолетний сын Алексей, который был больше занят охотой и играми со своими друзьями.
Всё это вылилось в противостояние двух партий: латинской и патриотической. Первую возглавляли вдова императора Мария Антиохийская и её любовник — протосеваст Алексей Комнин, приходившийся покойному племянником. Они ориентировались на Западную Европу, опираясь на довольно значительную латинскую общину в Константинополе. Участники второй группировки отрицательно относились к протосевасту и Марии, опасаясь за жизнь юного императора. В состав партии входили представители императорской семьи и знати, а также духовенство. Также их поддержал Андроник Комнин — двоюродный брат покойного императора, не раз пытавшийся отнять у него власть.
Весной 1182 года он выступил из Пафлагонии, куда его направил наместником Мануил. Комнин получил поддержку сельских жителей, стратиотов и провинциальной знати, которые считали его избавителем от засилья латинян. На его стороне выступили Никомедия, жители Тарса и Синопа. Протосеваста поддержала лишь Никея (там правил его брат Иоанн Дука), а также наместник Фракии Иоанн Комнин.
Против смутьяна были направлены императорские войска под командованием отца Исаака — Андроника Ангела, который потратил на себя деньги, выданные на содержание армии. В битве при Хараксе пафлагонцы разбили его войско, а он сам вместе с шестью сыновьями перешёл на сторону тёзки, приветствовавшего новых сторонников цитатой из Евангелия: «Се, Я посылаю Ангела Моего пред лицом Твоим, который приготовит путь Твой пред Тобою».
Люди Андроника начали распространять среди жителей столицы слухи об измене Марии Антиохийской и протосеваста Византии в обмен на военную помощь латинян, решивших отдать им столицу. 2 мая 1181 года варяжская гвардия схватила протосеваста и спустя несколько дней отдала его Андронику, который ослепил соперника.
В столице начались нападения на итальянских купцов, священников и членов их семей, которых было в столице более 60 000. Одновременно плебс начал грабить дома иностранцев, не пожалев даже иоаннитскую богадельню. Воспользовавшись беспорядками, пафлагонцы начали вступать в Константинополь. В итоге было убито несколько десятков тысяч европейцев, а 4000 из них были проданы в рабство туркам.
Вступив в столицу, Андроник присягнул на верность в качестве регента малолетнему императору Алексею II, который вместе с матерью был отправлен в Манганский дворец в пригороде столицы Филопатионе. Андроник со своими слугами занял Влахернский дворец.
Регент быстро начал борьбу с представителями знати, от которых ожидал измены. Сначала были отравлены дочь Мануила Комнина — Мария Порфирородная — и её муж Рене Монферратский. Аристократы отправлялись в ссылку и ослеплялись, поощрялось доносительство на членов семей. Освобождённые должности доставались лишь сторонникам Андроника.
В конце 1182 года настала очередь Марии Антиохийской, ненавидевшей Андроника. Согласно распускаемым его людьми слухам, она подстрекала венгерского короля Белу III начать военные действия против империи. Бывшую императрицу заточили в монастырь святого Диомеда. Спустя несколько дней Андроник уговорил Алексея подписать смертный приговор, и мать юного правителя была задушена в присутствии Трипсиха.
В сентябре 1183 года Андроник был провозглашён соправителем в Михайловском дворце Константинополя, толпа была на его стороне. Спустя несколько дней на заседании Совета было решено избавиться от Алексея, сторонники регента упоминали стих Гомера: «Многовластие нехорошо, пусть правит один император». Трипсих и Дадибрин убили юного императора, задушив тетивой от лука. После этого Андроник женился на его вдове — одиннадцатилетней французской принцессе Анне.
Против Андроника практически сразу восстала Малая Азия: Прусса, Лопадион и Никея, в последней находились Исаак Ангел, Феодор Кантакузин и сельджукские воины. Из-за отсутствия осадных машин осада Никеи затянулась, и Андроник весьма оригинально решил ускорить её взятие: он приказал привязать к осадному тарану мать Исаака Ефросинью. Осаждённым удалось освободить её, Феодор сделал вылазку из города и чуть не убил императора, но был схвачен и казнён. После этого никейцы сдали город, и противники императора были подвергнуты жестокой расправе: аристократов и сановников сбросили с городских стен, а сельджуков посадили на кол. Исаак был пощажён Андроником, так как последний считал его неопасным для своей власти.
Андроник весьма опасался заговоров и осенью 1185 года решил воспользоваться услугами оракула Сефа (за своё ремесло тот был ослеплён по приказу Мануила). Пророк назвал только имя будущего правителя Византии — Исаак — и то, что власть будет им получена в день Воздвижения Креста Господня (14 сентября). Пророчество рассмешило Андроника: он посчитал своим соперником деспота Кипра Исаака Комнина, а за несколько дней тот не смог бы доплыть до столицы. Предположение о том, что Сеф указал на двоюродного брата базилевса — Исаака Ангела, было отвергнуто самим правителем.
Однако слуга Андроника Стефан Агиахристофорит решил подстраховаться и вечером 11 сентября решил арестовать Ангела. Вместе со своими людьми он отправился во дворец вельможи, однако Исаак в ответ на требование Агиахристофорита сдаться убил его мечом, а затем поскакал к церкви Святой Софии. Там он провёл ночь, а 12 сентября к нему присоединились родственники и горожане, уставшие от тирании Комнина. Народ предложил короновать Ангела, что и было сделано на месте при участии константинопольского патриарха.
После ознакомления с ситуацией Андроник собрал варяжскую гвардию и организовал оборону в Большом дворце. Император собственноручно участвовал в защите, стреляя из лука в восставший плебс, но сторонники Ангела численно превосходили оборонявшихся и в итоге сломали ворота. Из-за этого Андронику пришлось бежать из дворца, прихватив с собой молодую жену и любовницу Мараптику. Сев на корабль, он решил бежать к Чёрному морю, но в городе Хела из-за штиля был схвачен мятежниками. После этого бывшего правителя доставили в столичную башню Анем.
В это время Исаак Ангел уже обживал Большой дворец и за поддержку раздал простому народу 170 000 солидов, полученных благодаря реформам и экономии его предшественника. Затем плебс разграбил дворцовые храмы. Вскоре новый император переехал во Влахернский дворец, куда и повелел доставить к себе Андроника.
Узник прибыл закованным в двойные цепи и ножные кандалы, и Исаак осмеял его, назвав «первым из тяжеловесов». Гости правителя начали избивать Комнина, вырвали ему бороду, выбили зубы, а потом отрубили секирой правую руку. После этого его возвратили в Анем, где продержали несколько дней без пищи и воды.
Однако муки бывшего императора были не окончены. 12 сентября 1185 года его вытащили из тюрьмы и выкололи правый глаз. После этого его посадили на верблюда и отправили на городскую площадь. Там Андроника уже поджидала столичная чернь, которая начала осыпать его палочными ударами и бросала в него камнями, при этом понося его родителей.
Затем на ипподроме его привязали к поперечной балке и продолжили истязания. Сам Андроник стоически переносил пытки, лишь шепча «Господи помилуй» и «Для чего вы ещё ломаете сокрушённую трость?». Вскоре он умер, спустя несколько дней тело бывшего императора разрубили на куски и бросили в ипподромную яму. Лишь потом милосердные люди перенесли тело в ров у монастыря Эфор, находившегося вблизи Зиксиппского монастыря.
Воспользовавшись византийской нестабильностью, норманы организовали экспедицию, в ходе которой взяли Фессалоники. Андроник направил против интервентов сразу пять армий. Ими командовали: его сын — Иоанн, Феодор Хумн, Андроник Палеолог, евнух Никифор и Алексей Врана. Полководцы не решались вступать в бой с противником, засевшим в городе, а воины Хумна: «не вынесли и одного вида неприятельских шлемов, показали тыл и без оглядки бежали». Для защиты столицы с моря был выставлен флот из 100 кораблей, а стены Константинополя были укреплены.
Ангел немедленно объединил пять армий в одну, во главе которой поставил полководца Алексея Врану. С этого момента инициатива перешла к ромеям, которые разбили войска противника под Мосинополем и Амфиполем, а 7 ноября 1185 года нанесли им сокрушительное поражение у Димитрицы. Командиры норманнов — Ришар д’Ачерра и Балдуин — были пленены, а выжившие бежали в Фессалоники. Интервенты вскоре покинули и этот город, но многие из них были убиты восставшими горожанами. По итогам заключённого мира Византия лишалась островов Закинфа и Кефалиния.
Во время правления Андроника его родственник Исаак Комнин захватил Кипр. Там он успел прославиться репрессиями среди местного населения, а также принял титул деспота, а потом — императора Кипра. Ангел собрал флот из 70 кораблей, доверив его двум навархам: Иоанну Контостефану и Алексею Комнину (незаконнорождённому сыну Мануила Комнина).
Флотилия достигла острова, но была разбита объединёнными силами кипрского правителя и норманнских пиратов. Командиры стали добычей последних и попали на Сицилию. Часть византийского войска вошла в состав армии Исаака, другая — подвергнута пыткам, оставшаяся — отправлена домой.
Но император Кипра недолго наслаждался свободой. Во время Третьего крестового похода к его владениям прибило судно с сестрой английского короля Ричарда Львиное Сердце, ставшей заложницей Комнина. Вскоре её брат высадился на Кипре, освободил сестру и пленил императора. Получив контроль над островом в мае 1191 года, Ричард продал его тамплиерам, но они не смогли полностью расплатиться с ним. Тогда король предложил актив Ги де Лузиньяну, до этого успевшему потерять Иерусалимское королевство. Тот смог собрать требуемую сумму, и Византия потеряла последние шансы на возвращение острова.
В октябре 1187 года Иерусалим пал под натиском войск Саладина, известие об этом стало причиной смерти Папы Римского Урбана III. В Европе немедленно начали готовиться к новому крестовому походу. В итоге появились сразу три армии: король Англии Ричард Львиное Сердце и его французский коллега Филипп II Август отправились к Святой земле по морю, а Фридрих Барбаросса решил продвигаться через Восточную Европу и Малую Азию.
Для обеспечения похода в Нюрнберге было заключено соглашение с послами Ангела. По договору, ромеи обеспечивали проход немецких войск через свои владения, снабжали их провиантом и переправляли на азиатский полуостров. Однако басилевс настороженно относился к европейцам и в июне 1189 года заключил договор с Саладином.
25 июля войско крестоносцев прибыло в Ниш, подчинявшийся сербскому жупану Стефану Немане. Фридриха посетили послы болгар и сербов, предлагавшие союз против Византии и признание власти Священной Римской империи. В обмен братья Асени получали Болгарию, а Неманя, вдобавок к имеющейся Сербии, Далмацию. Но Фридрих не ответил на их посулы.
Исаак Ангел послал своих полководцев Константина Контакузина и Иоанна Дуку организовать встречу гостям из Европы, но они провалили задание: продовольствие не подвозилось, и немцы начали грабить местное население. Вскоре начались столкновения между отрядами ромеев и крестоносцев, осенью 1189 года Фридрих захватил Филиппополь, Верою и ряд других городов и в ноябре уже планировал штурмовать Константинополь.
Исаак заключил с императором мир в Адрианополе и весной 1190 года переправил крестоносцев через Дарданеллы. Войско Барбароссы смогло занять столицу Конийского султаната, но 9 июля 1190 года император утонул в киликийской реке. После этого армия разделилась на две части: первая по морю вернулась домой, а вторая достигла Акры.
Дальнейшие отношения с Византией у германских правителей было весьма непростые. Генрих VI, ставший к 1195 году королём Сицилии, потребовал от Исаака передачи земель от Диррахия до Фессалоник, возмещения понесённых Фридрихом убытк