Сын князя Андрея Михайловича Шуйского, убитого псарями Ивана IV. Согласно легенде, воспитатель княжича увез его после казни отца на Белоозеро, где они прожили несколько лет, занимаясь крестьянским трудом. Во время богомолья Ивана IV в Троице-Сергиеву лавру слуга сумел вымолить у царя прощения для Ивана Андреевича Несмотря на отношение Ивана IV к его отцу, сам Иван Андреевич ни разу не подвергался опале.
Когда в 1550 г. было решено выделить из состава Государева двора "тысячу лучших слуг", Иван Андреевич был включен в нее как "сын боярский третьей статьи с низшим окладом в 100 четвертей пашни. Это было для Шуйских большим унижением" .
В службе с 1557. Первое ответственное поручение — послан с речью к князю Старицкому, воевода в Дедилове в сентябре 1557. Рында с большим саадаком (старший оруженосец царя) в Крымском походе летом 1559, в свите царя в походе к Полоцку 1562. Воевода в Великих Луках по 13 марта 1565 , первый воевода сторожевого полка в Серпухове 1565. В октябре 1565 первый воевода полка левой руки в Дорогобуже.
Боярин с 1566. Воевода в Смоленске 1569. После бегства его слуги в Литву отозван в Москву, однако опалы не последовало. Первый боярин в Опричной думе в 1572. Участвовал в Новгородском походе Ивана Грозного в декабре 1569-январе 1571. Считают, что он входил в опричнину. В 1570 возглавлял "береговой разряд" в Кашире и был первым воеводой сторожевого полка. Весной 1572 упомянут в разрядах как боярин "ис опришнины".Первый воевода полка правой руки в походе к крепости Вейсенштейн в 1572-73 в Ливонскую войну. Погиб в бою под Лоде осенью 1573.
Иван Андреевич Шуйский был женат на Анне Федоровне, происхождение которой неизвестно. В этом браке родились: