Формально царствовал первый год своей жизни при регентстве сперва Бирона, а затем собственной матери Анны Леопольдовны. Император-младенец был свергнут Елизаветой Петровной, провёл почти всю жизнь в заключении в тюрьмах, в одиночных камерах и был убит охраной в 23-летнем возрасте при попытке мятежника его освободить.
В официальных прижизненных источниках упоминается как Иоанн III, то есть счёт ведется от первого русского царя Иоанна Грозного; в поздней историографии установилась традиция именовать его Иваном (Иоанном) VI, считая от Ивана I Калиты.
После смерти императрицы Анны Иоанновны сын Анны Леопольдовны (племянницы Анны Иоанновны) и принца Антона Ульриха Брауншвейг-Беверн-Люнебургского, двухмесячный Иван Антонович был провозглашён императором при регентстве герцога Курляндского Бирона.
Родился он в самом конце царствования Анны Иоанновны, поэтому вопрос о том, кого назначить регентом, долго мучил и находившуюся при смерти императрицу. Анна Иоанновна хотела оставить трон за потомками своего отца Ивана V и очень беспокоилась, как бы он не перешёл в будущем к потомкам Петра I. Поэтому в завещании она оговорила, что наследником является Иоанн Антонович, а в случае его смерти — другие дети Анны Леопольдовны в порядке старшинства, если они родятся.
Через две недели после воцарения младенца в стране произошёл переворот, в результате которого гвардейцы, возглавляемые фельдмаршалом Минихом, арестовали Бирона и отстранили его от власти. Новым регентом была объявлена Анна, мать императора. Неспособная управлять страной и живущая в иллюзиях Анна постепенно передала всю свою власть Миниху, а после ею завладел Остерман, отправивший фельдмаршала в отставку. Но спустя год произошёл новый переворот. Дочь Петра Великого Елизавета с преображенцами арестовала Остермана, императора, его родителей и всех их приближённых.
Сначала Елизавета намеревалась выдворить «Брауншвейгскую семью» из России (так было официально указано в манифесте, обосновывающем её права на престол), но передумала, испугавшись, что за границей она будет опасна, и приказала посадить в тюрьму бывшую регентшу и её мужа.
31 декабря 1741 года был объявлен указ императрицы о сдаче населением всех монет с именем Иоанна Антоновича для последующей переплавки.
Позже был опубликован указ об уничтожении портретов с изображением Иоанна Антоновича, а также о замене деловых бумаг, паспортов и прочих документов с именем императора на новые.
В 1742 году, в тайне от всех, вся семья была переведена в предместье Риги — Дюнамюнде, затем, в 1744 году, в Ораниенбург, а после подальше от границы, на север страны — в Холмогоры, где маленький Иван был полностью изолирован от родителей. Он находился в том же архиерейском доме, что и родители, за глухой стеной, о чем никто из них не догадывался. Комната-камера экс-императора, которого теперь по указанию Елизаветы Петровны стали называть Григорием, была устроена так, что никто, кроме Миллера и его слуги, пройти к нему не мог. Содержали Ивана в тюрьме строго. Долгие северные походы сильно отразились на здоровье Анны Леопольдовны: в 1746 году она умерла.
Страх Елизаветы перед возможным новым переворотом привёл к новому путешествию Ивана. В 1756 году его перевезли из Холмогор в одиночную камеру в Шлиссельбургской крепости. В крепости Иван (официально именовавшийся «известный арестант») находился в полной изоляции, ему не разрешалось никого видеть, даже крепостных служителей. За всё время заключения он так и не увидел ни одного человеческого лица. Однако документы свидетельствуют, что узник знал о своём царском происхождении, был обучен грамоте и мечтал о жизни в монастыре.
С 1759 года у Ивана стали наблюдать признаки неадекватного поведения. Об этом с полной уверенностью утверждала и видевшая Ивана VI в 1762 году императрица Екатерина II; но тюремщики полагали, что это лишь жалкая симуляция.
Пока Иван был в заточении, предпринималось много попыток освободить свергнутого императора и вновь возвести на престол. Последняя попытка обернулась для молодого заключённого гибелью. В 1764 году, когда уже царствовала Екатерина II, подпоручик В. Я. Мирович, нёсший караульную службу в Шлиссельбургской крепости, склонил на свою сторону часть гарнизона, чтобы освободить Ивана.
Однако стражникам Ивана капитану Власьеву и поручику Чекину была выдана секретная инструкция умертвить арестанта, если его будут пытаться освободить (даже предъявив указ императрицы об этом), поэтому в ответ на требование Мировича о капитуляции они закололи Ивана и только потом сдались.
Мирович был арестован и обезглавлен в Петербурге как государственный преступник. Существует неподтверждённая версия, согласно которой его спровоцировала Екатерина, чтобы избавиться от бывшего императора.
«Известный арестант» был похоронен, как принято считать, в Шлиссельбургской крепости. Место захоронения Ивана VI точно неизвестно.
В сентябре 2010 года ряд археологов заявили об идентификации найденных в церкви Успения Богородицы (Холмогоры) останков как императорских. Однако Институт археологии РАН выразил сомнение в подлинности останков Иоанна VI. Более того, отмечалось, что поисковые мероприятия под руководством бизнесмена Анатолия Каранина, который не является археологом, велись неофициально, без научной методики и разрешения на археологические раскопки («Открытого листа»). Однако инициированный в результате раскопок петербургским депутатом и археологом Алексеем Ковалёвым запрос в прокуратуру остался безрезультатным, так как уголовных деяний прокуратура в данном случае не нашла. «Архангельской епархией Русской Православной Церкви приняты меры по предотвращению уничтожения ранее неизвестного захоронения в связи с предстоящим сносом водонапорной башни», — говорится в ответе прокуратуры на запрос.