Кальпурния происходила из древнего плебейского рода Кальпурниев. Её отцом был Луций Кальпурний Пизон Цезонин, консул 58 до н. э. По материнской линии Кальпурния была дальней родственницей Аврелии Котты, матери Цезаря, а также Помпея Великого. Имя матери Кальпурнии точно неизвестно.
Также неизвестна дата её рождения. Замуж за Цезаря она вышла в 59 до н. э. Поскольку это был её первый брак, а девушки в Риме выдавались замуж обычно в возрасте 15—16 лет, то можно предположить, что она родилась около 76 до н. э.
Кальпурнию выдали за Цезаря в 59 до н. э. Сразу после замужества её отец становится, по протекции Цезаря, консулом, вместе с его соратником, Авлом Габинием.
Данных о Кальпурнии очень мало. Известно, что в браке Цезарь не был постоянен, имел большое количество побочных связей. Однако на неплохие отношения между супругами наводит тот факт, что накануне своей гибели (после 15 лет брака) Цезарь все ещё ночует на женской стороне своего дома.
По многочисленным свидетельствам, ночью, накануне смерти Цезаря, Кальпурния видела сон, в котором:
Проснувшись, Кальпурния отговаривает Цезаря идти в сенат, но он игнорирует её просьбы. Через несколько часов Цезарь был убит в сенате.
После смерти Цезаря судьба Кальпурнии неизвестна, и в трудах древних историков она не упоминается. Из косвенных источников известно, что, скорее всего, вновь замуж она не вышла, и детей у неё не было. Жила она в Геркулануме в достатке и почёте, поскольку род Кальпурниев был богат. Единственное письменное упоминание о ней после смерти Цезаря — в надгробной надписи на могиле её вольноотпущенника Икадиона, найденной в Геркулануме.