Будущий коннетабль был сыном Жильбера, графа де Монпансье и Клары Гонзага (дочери Федерико I Гонзага, маркиза Мантуи). В 1505 по воле Людовика XII он женился на Сюзанне де Бурбон (1491—1521), дочери Пьера II, герцога де Бурбон и Анны Французской. Тем самым он стал наследником сразу двух линий дома Бурбонов. После смерти Пьера II к Карлу III перешло старшинство среди Бурбонов вместе с герцогским титулом. Все его дети умерли во младенчестве. Положение старшего среди принцев крови после него перешло к графу Вандомскому — прямому предку всех последующих Бурбонов.
При Людовике XII храбрый, щедрый и популярный герцог занял выдающееся место при дворе и в государственном управлении, и сумел сохранить его также при Франциске I, сделавшем его коннетаблем. Сражения при Аньядель и Мариньяно, а также вскоре за тем последовавшая осада Милана обязаны своим благоприятным исходом исключительно его полководческому таланту.
Со временем враждебная Бурбону партия приобрела у короля большее значение. Он был отозван из Милана, удален от государственных дел и даже титул коннетабля был у него отнят. Со смертью Сюзанны в 1521 году дела ещё ухудшились. Несмотря на то, что жена сделала его наследником всех своих прав, мать короля, Луиза Савойская, в качестве племянницы герцога Пьера, тоже выступила с претензиями на наследство Бурбонов. По некоторым рассказам, причина разрыва коннетабля с королевским домом лежала в том, что он отверг любовь королевы-вдовы. Кроме того, он утверждал, что Бурбоны имеют больше прав на престол, чем Валуа.
Как бы то ни было, но возвращение опять к ничтожному сравнительно положению графа Монпансье далеко не улыбалось Шарлю. Он решился, заручившись помощью Карла V Габсбурга и Генриха VIII Английского, отвоевать себе обратно права и владения. В августе 1522 года начал он с ними тайные переговоры, по которым предполагалось единовременное вторжение союзников во Францию с трёх различных сторон: с Рейна, со стороны Пиренеев и Ла-Манша.
Заговор экс-коннетабля был раскрыт, и Бурбон должен был бежать из пределов Франции. Вслед за тем действительно последовавшие нападения союзников Бурбона на Францию потерпели неудачу, и так как сами французы вторглись, в свою очередь, в Италию и театр войны был перенесен туда же, Бурбон принужден был также перейти Альпы.
В звании «императорского наместника» Шарль де Бурбон был одним из полководцев Карла V, которые одержали весной 1524 г. блестящую победу при Гаттинаре и вытеснили французов из Италии. Он повёл победоносное войско через Альпы, осадил Антиб, Фрежю, Тулон, объявил себя графом Прованским, состоящим в ленной зависимости от Англии, и приступил к осаде Марселя. Осада эта, однако, не увенчалась успехом. Франциск I опять перешёл Альпы и занял Павию.
Из продажи своих фамильных драгоценностей экс-коннетабль выручил сумму, на которую нанял немецких ландскнехтов, и с ними разбил при Павии 24 февраля 1525 г. французское войско, а самого короля взял в плен. Теперь оставалось ему возобновить только нападение на Францию; но происшедшие после Мадридского мира недоразумения между союзниками, заставили его вместе с войском остаться в Италии.
В мае 1527 г. Шарль де Бурбон, принимал, во главе немецких наемных войск, участие в осаде Рима и пал одним из первых при восхождении на стену города. Бенвенуто Челлини был одним из многих, оспаривавших честь нанесения ему этого смертельного удара. Он был погребен в Гаэте. Часть конфискованных у коннетабля владений позднее вернул себе его племянник, Людовик III де Монпансье.