Родился в семье Обри Джозефа Вагнера (Aubrey Joseph Wagner) и Доротеи Хьюбер (Dorothea Huber), младший из четырех детей (сестра и два брата). Его отец, выходец из семьи немецких иммигрантов, в 1960 году занял пост председателя совета директоров Управления ресурсами бассейна Теннесси.
В 1963 Карл Вагнер с отличием закончил среднюю школу (Central High School) в Ноксвилле, что позволило ему получить стипендию для обучения в Kenyon College, который он закончил в 1967 году со степенью бакалавра по истории. После окончания колледжа поступает на медицинский факультет Университета Северной Каролины в Чапелл-Хилл, во многом благодаря тому, что в том же городе жил Мэнли Уэйд Веллман (по отзывам друзей, Карл Вагнер был большим поклонником творчества этого писателя).
Карл Вагнер закончил университет в 1974 году со степенью доктора медицины по нейробиологии. В это же время издаются первые его произведения, роман «Паутина тьмы» в 1970 году (в ужасающе сокращенном и изуродованном виде) и сборник «Тень Ангела Смерти» в 1973 (появление которого прошло в тот момент незамеченным), законченная рукопись другого романа, «Кровавый камень» (писать который Вагнер начал еще в школе, в 1960 году), была возвращена издателем.
«Кровавый камень» был издан в 1975 году Warner Paperback. На обложку была помещена иллюстрация Фрэнка Фразетты, созданная, что немаловажно, именно для этого произведения. С этого издания началась активная карьера Вагнера-писателя. Окончательно отказавшись от медицинской практики, он полностью посвящает все свое время и силы созданию новых произведений и поездкам на разнообразные конвенты, как американские, так и зарубежные. На встречах он заводит множество новых, очень полезных для себя знакомств. Так, благодаря новым связям, в 1977 году он становится редактором трех книг о герое Роберта Говарда (еще одного кумира) — Конане, и, кроме того, заключает контракт на создание серии романов, продолжающих два самых известных цикла этого автора, «Конан» («Дорога Королей», 1979) и «Бран Мак Морн» («Легион из Теней», 1976). О втором персонаже также должен был быть создан роман «Королева Ночи», но, по некоторым данным, он так и не был написан (сам автор в последнем интервью утверждал, что текст написан и сдан в издательство).
С 1972 по 1981 в издательстве «Каркоза Пресс» (Carcosa Press), созданном Вагнером и двумя его друзьями, Дэвидом Дрейком и Джимом Гросом, вышли четыре сборника, проиллюстрированных художниками известного журнала Weird Tales:
Издательство оказалось убыточным и после выхода четвертой книги прекратило свою деятельность. Как указывал Вагнер в интервью, читатели не желали тратить деньги на столь дорогостоящие высококлассные издания, и тираж гнил на складе.
В 1976 Вагнер становится главным составителем антологии The Year’s Best Horror Stories (издание которой прекратилось после его смерти). А в период с 1987 по 1991 в издательстве Tor Books выходят три антологии классических «палповых» рассказов в жанрах «sword and sorcery» и «sword and planet» Echoes of Valor под его редакцией.
В 1980-х годах Вагнер постепенно отходит от жанра героического фентези и пишет хоррор-рассказы, действие которых происходит в современном ему мире, а нередко — прямо в его родном городе Ноксвилле (Where the Summer Ends (1980), Cedar Lane (1990)), в знакомой ему обстановке писательского конвента (Neither Brute Nor Human (1983), At First Just Ghostly (1988)) или закрытого медицинского учреждения (Into Whose Hands (1983)). Они выходят в тематических журналах и антологиях, затем собираются в два авторских сборника, In a Lonely Place (1983) и Why Not You and I? (1987) — оба выпущены в двух вариантах, в твердом и мягком переплете. Кроме того, в 1990 году вышла антология фантастических рассказов о врачах Intensive Scare, составленная Вагнером.
Во время своих поездок Вагнер встречает еще одного важного человека — Барбару Мотт (Barbara Mott), «чьим особым талантом было заставлять мужчин относиться к самим себе лучше», которая через некоторое время стала Барбарой Мотт Вагнер, единственной законной супругой писателя. Этот брак распался приблизительно в 1986 (или 1987) году из-за все усугублявшихся проблем Вагнера с алкоголем — начавшись с пары стаканов виски для отдыха в хорошей компании, они переросли в болезнь, приведшую в конце концов к смерти.
В последние годы жизни отношения Карла Вагнера с крупными издателями усложнялись — писателю было все труднее выдерживать сроки контрактов, и он писал в основном для периодических журналов. К тому же он тяжело переживал ухудшение здоровья матери (перенесшей серию инсультов) и отца (страдавшего болезнью Паркинсона) — его смерть в 1990 году стала тяжелым потрясением для Вагнера.
Карл Вагнер умер в ночь с 13 на 14 ноября 1994 года в своем доме в Чапел-Хилл, вскоре после возвращения из очередной поездки в Лондон. Причиной смерти иногда указывается остановка сердца, часто — отказ внутренних органов (в частности — печени), а также «клещевая лихорадка». Не известно, проводились ли какие-то исследования, но многие из тех, кто был знаком с писателем, говорят, что он довел свой организм до плачевного состояния алкоголизмом и упорным нежеланием проходить какое-либо лечение.
Цикл, состоящий из трех законченных романов, 5 повестей и 11 рассказов (собранных в два сборника) и одного стихотворения. Вагнер начал работу над ним еще в средней школе, в 1960 году. Центральной фигурой является Кейн, антигерой (прототипом для которого послужил библейский Каин), обреченный своим создателем («безумным богом») на бессмертие за неповиновение. Произведения цикла можно разделить на две части: те, где действие происходит в родном мире героя, и те, где он перемещается в наш мир 80-х годов 20 века. Границей между частями служит стихотворение «The Midnight Sun».
Вагнер отрицал, что его произведения были вдохновлены «Конаном». В своей статье Once and Future Kane он указывает, в частности, что с первым произведением Говарда познакомился только в 1962 году. Главным произведением, вдохновившим его, автор называет роман «Мельмот Скиталец» Чарльза Метьюрина.
Первым был написан роман «Кровавый камень», но в печать первой попала «Паутина тьмы», написанная во время учебы в колледже. В 1970 году рукопись купило издательство Powell Publication, специализировавшееся на порнографический литературе (и в тот момент расширявшее круг «интересов»). Конечно же, желание начинающего автора использовать в оформлении работы его друга, Джона Майера, было проигнорировано. Более того, было решено, что описываемый в книге герой должен быть внешне похож на выполненное штатным художником изображение («чернокожий воин в оранжевых стрингах»), но из-за невнимания редакторов, в некоторых главах описание осталось прежним. Так же текст был слишком длинным, и его решено было сократить примерно на треть — без консультации с автором были вырезаны случайные части произведения.
Кроме написанного Вагнер планировал создать еще как минимум четыре произведения.
В серии «Сага о бессмертных героях» планировалось издание второго тома о Кейне, но книга так и не появилась в печати.
Кроме того в 2000 году была издана книга «Конан и морская ведьма», внешне имитирующая оформление серии «Сага о Конане» издательства «Северо-Запад». Заглавный роман некоего «Сэма Феллана» является на самом деле романом Вагнера «Паутина тьмы», где изменены имена и географические названия.
Так же Особая премия Британского Общества Фентези теперь носит имя Карла Эдварда Вагнера. Она вручается людям или организациям за особые заслуги перед жанром.