Начал учиться живописи в Карлсруэ, под руководством художника Ганса Тома и под сильным воздействием произведений Арнольда Бёклина. В 1903—1908 годах он вместе с семьёй, благодаря материальной поддержке коллекционера и мецената Теодора Рейнхарда, живёт и работает в Риме, где изучает законы композиции на работах Ханса фон Маре. Здесь картины К.Хофера приобретают особую мягкость и пластичность.
После возвращения на родину некоторое время входил в круг художников вокруг В.Кандинского и группы «Мост», затем в 1909—1913 годах (с перерывами) живёт в Париже, где попадает под сильное влияние Пабло Пикассо, и, особенно, Сезанна. Художник создаёт на полотнах большие, в человеческий рост, маскировнные таинственные образы. В то же время К.Хофер не увлёкся модным в то время кубизмом, склоняясь скорее к примитивному искусству.
В 1910—1911 годах мастер совершает поездку в Индию, после которой в его картинах можно проследить мистические тенденции. В годы Первой мировой войны попадает во французский плен, освобождён из которого был в 1917 году, и отправлен в Швейцарию. Здесь создаёт целую серию работ посвящённых природе и прекрасным видам кантона Тессин (так называемые «Тессинландшафты»). В этих работах, впрочем, тектоническая строгость композиции порой превалирует над натуральностью изображения природы.
В 20-е годы XX века художник живёт в Берлине и входит в круг художников — экспрессионистов, хотя его работы и отличаются от произведений большинства не столь яркими, приглушёнными красками и романтизированной тематикой. С приходом к власти в 1933 году в Германии нацистов мастер был объявлен предствавителем так называемого дегенеративного искусства и подвергался преследованиям. После окончания Второй мировой войны Карл Хофер возглавил Берлинскую Академию искусств.