Карл Фридрих правил с 12 мая 1738 как маркграф Баден-Дурлаха (самостоятельное правление началось с 22 ноября 1746, до этого - под опекой регентов).
21 октября 1771 года он унаследовал маркграфство Баден-Баден и соединил оба в единое маркграфство Баден. Его правление является примером просвещенного абсолютизма; Карл Фридрих поддерживал школы и университеты (его имя носит Гейдельбергский университет), судебную практику, экономику, культуру, городское строительство. Он упразднил в 1767 году пытки и в 1783 году крепостное право.
В 1803 году по заключению имперского сейма Карл Фридрих стал курфюрстом, а с 1806 года — великим герцогом нового, сильно увеличенного Бадена. В 1806 году он присоединился к Рейнскому союзу.
28 января 1751 года Карл Фридрих женился на Каролине Луизе Гессен-Дармштадтской (1723—1783), дочери Людвига VIII. Выжившие дети:
После смерти супруги Карл Фридрих в 1787 году женился морганатически на Луизе Каролине Гейер (1768—1820). В день свадьбы невеста получила титул баронессы Хохбергской, а в 1796 году — графини. Дети: