С десятилетнего возраста училась музыке, сменила несколько профессий, прежде чем решила стать писателем. Первый рассказ «Сосунок» опубликовала в 1933, новеллу «Вундеркинд» — в 1936. В 1937 вышла замуж за Ривза Маккалерса (оба супруга были бисексуальны). В 1940, двадцатитрехлетней, опубликовала первый роман «Сердце — одинокий охотник» (заглавие — цитата из стихотворения шотландского поэта XIX в. Уильяма Шарпа «Одинокий охотник»), тогда же разъехалась, а в 1941 развелась с мужем. Перебралась в Нью-Йорк, где жила в кругу литературной и художественной богемы, подружилась с У. Х. Оденом, Б.Бриттеном, С.Дали, П. Боулзом, позже — с Т.Капоте, Т.Уильямсом. В 1944 от инфаркта умер отец Маккалерс. В 1945 она вступила с прежним мужем в новый брак и отправилась в путешествие по Европе. В 1947 писательница пыталась покончить с собой, лечилась в нью-йоркской клинике, была частично парализована. В 1952—1953 снова жила с мужем в Европе (во Франции), после его самоубийства — он пытался убедить её вместе уйти из жизни — вернулась в США. В 1955 потеряла мать. В 1958 провалилась пьеса Маккалерс. Она впала в депрессию, сильно пила, перенесла несколько тяжелых операций, пережила несколько инсультов (писательница с юности страдала ревмокардитом и приливами крови к голове). С 1962 передвигалась в кресле-каталке. Скончалась от кровоизлияния в мозг после полуторамесячной комы.
Автобиографическая проза и драматургия Маккалерс — один из наиболее радикальных и впечатляющих образцов «южной готики» (Фолкнер, Эрскин Колдуэлл, Ф.О’Коннор, Харпер Ли и др.).