Ксавье Малисс в мировом туре ATP сыграл первый матч в 1998 году. В ноябре этого года играет первый финал турнира ATP в Мехико, где уступает чешскому теннисисту Иржи Новаку 3-6, 3-6.
В 1999 году доходит до финала на турнире в Делрей-Бич. В мае дебютирует в основной сетке на Турнире серии Большого шлема Открытом чемпионате Франции, где проигрывает уже в первом раунде соревнований. В 2001 году второй раз в карьере попадает в финал на турнире в Делрей-Бич, где вновь уступает. В этом же сезоне он доходит до финала в Атланте. В 2002 году, победив по пути испанца Гало Бланко, американца Винсента Спейди, россиянина Евгения Кафельникова, британца Грега Руседски и голландского теннисиста Рихарда Крайчека в упорном пятисетовом поединке с общим счетом 6-1, 4-6, 6-2, 3-6, 9-7, Малисс сумел добраться до полуфинала Уимблдонского турнира. В острой борьбе за выход в финал он уступает аргентинцу Давиду Налбандяну 6-7(2), 4-6, 6-1, 6-2, 2-6.
Успешным сезоном в карьере Ксавье Малиисса становится 2004 год. В мае впервые после трехлетней паузы он выходит в финал турнира ATP в австрийском Санкт-Пёльтене. Пятый раз в истории, дойдя до решающего матча турнира ATP, он в пятый же раз уступает, на этот раз итальянскому теннисисту Филиппо Воландри 1-6, 4-6. Первый же титул ему удается завоевать в соревнованиях не одиночного разряда, а в соревнованиях мужских пар. В мае 2004 года вместе с Оливье Рохусом неожиданно для многих специалистов он выигрывает свой первый Турнир Большого шлема в парном разряде Открытый чемпионат Франции. Не имевшие своего номера посева пара бельгийских теннисистов, сумела на пути к титулу выбить из сетки вторую пару турнира — шведа Йонаса Бьоркмана и австралийца Тодда Вудбриджа, девятую пару — аргентинцев Мартина Родригеса и Гастона Элтиса, третью — индийца Махеша Бхупати и белоруса Макса Мирного. В финале им противостояла французская пара (шестые при посеве) Микаэль Ллодра и Фабрис Санторо, которых на трибунах активно поддерживала местная публика. Но бельгийской паре удалось сломить сопротивление соперников и выиграть в двух сетах 7-5, 7-5. Это победа стала первой и пока (на 2010 год) единственной победой на турнирах Большого шлема в соревнованиях среди мужчин для Бельгии. Также летом 2004 года принимает участие в Летних Олимпийских играх в Афинах, где проигрывает в первом круге россиянину Михаилу Южному, а в парном Ллодра и Санторо сумели отомстить Малиссу и Рохусу за поражение во Франции и выбивают их уже в первом круге. В октябре этого года ему удается дойти до финала на турнире в Лионе, где он терпит поражение от шведа Робина Сёдерлинга 2-6, 6-3, 4-6.
В январе 2005 года Ксавье Малисс побеждает в паре с Оливье Рохусом на турнире в Аделаиде. В феврале этого года по результатам выступлений Ксавье становится понятно, что турнир в Делрей-Бич наиболее успешный для него. Здесь он смог выйти в финал уже третий раз за карьеру. В финале ему противостоял чех Иржи Новак, которому Малисс уступил в своем первом финале на турнирах ATP в 1998 в Мехико. Победив в общей сложности только в седьмом для себя финале турнира ATP со счетом 7-6, 6-2, Ксавье удается завоевать первый титул ATP в карьере в одиночном разряде. В 2006 году он доходит до финала на турнире в Аделаиде и уступает Флорану Серра 3-6, 4-6, а также в четвертый раз в своей спортивной биографии на турнире Делрей-Бич. На этом турнире ему не удается защитить свой прошлогодний титул и он уступает в финальной встрече немцу Томми Хаасу 3-6, 6-3, 6-7(5).
В январе 2007 года Ксавье Малиссу удается сделать два дубля на турнирах ATP. Сначала на турнире в Ченнае, где в одиночном разряде он побеждает в финале Штефана Коубека 6-1, 6-3, а в парном турнире вместе с бельгийцом Диком Норманом выигрывает финал у испанцев Рафаэля Надаля и Бартоломе Сальва-Видаля 7-6(4), 7-6(4). На турнире в успешном для себя Делрей-Бич Ксавье побеждает вот уже во второй раз в одиночном разряде, переиграв в финале Джеймса Блейка 5-7, 6-4, 6-4. Помимо второго титула, этот финал становится уже пятым для него на выступлениях в Делрей-Бич в мужских одиночных соревнованиях. В парном разряде вместе с американским теннисистом Хьюго Армандо в финале удается превзойти Джеймса Окленда и Стивена Хасса 6-3, 6-7(4), [10-5].