О ранней его биографии сведений почти нет. Занял пост правителя после кончины Куитлауака от оспы, завезённой испанцами, в конце 1520 г. Начал подготовку к обороне Теночтитлана, однако после 80 дней боёв, 13 августа 1521 г. город пал под ударами армии Кортеса и около 150 тыс. его индейских союзников. Куаутемок был пленён в тот же день оруженосцами Гонсало де Сандоваля, и представ перед Кортесом, потребовал умертвить его. Эту историю описал сам Кортес в третьем отчёте Карлу V. Версии, приводимые Гомарой и Берналем Диасом, сильно отличаются друг от друга в деталях.
Кортес первое время обращался с Куаутемоком как с равным, будучи заинтересован в нём как в источнике легитимности собственной власти. Достаточно велики заслуги Куаутемока в строительстве нового города — Мехико. Однако к 1524 г. всё изменилось, к этому времени относится эпизод с пыткой Куаутемока, которого Кортес хотел заставить выдать золото Монтесумы, бесследно исчезнувшее в «Ночь печали». О мотивах этого поступка писал только Берналь Диас. У Гомары содержится следующая история: когда Куаутемок находился на пыточном станке, один из приближённых стал упрашивать его сдаться, и просить испанцев о снисхождении. Куаутемок насмешливо ответил, что наслаждается, как если бы лежал в ванне. Романтики XVIII в. переделали сюжет, и фраза Куаутемока превратилась в: «А разве я возлежу на розах?»
Куаутемок был прощён и вернулся к положению уважаемого дворянина на испанской службе. Он упорно отказывался креститься, по словам Когольюдо, принял Веру Христову только в день казни. Перес Мартинес указывает, что крестильное имя его было Эрнан де Альварадо Куаутемок (другие источники об этом умалчивают), и следовательно, его крёстными были сам Кортес и Педро де Альварадо.
В 1524 г. Кортес начал боевые действия против Кристобаля де Олида в Гондурасе. Армия его в основном состояла из ацтеков, поэтому при ставке Кортеса находился и Куаутемок, обеспечивая лояльность новых испанских подданных. Через год экспедиции, Кортес обвинил Куаутемока в заговоре и приговорил к повешению. Бернардино де Саагун со слов индейцев и Берналь Диас рассказывают эту историю совершенно по-разному.
После обретения Мексикой независимости, Куаутемок стал главным знаменем мексиканского национализма и символическим «дедом мексиканской нации» (по выражению Рамона Лопеса Веларде). В его честь назван город в штате Чиуауа, а также футбольный стадион в Пуэбле.