Главное научное достижение Полинга — теория химической связи, разработанная им в конце 1920-х — начале 1930-х годов и полностью изложенная в его книге «The Nature of Chemical Bond and the Structure of Molecules and Crystals». Эта книга впервые вышла в 1939 году, второе издание появилось в 1940 году (в 1942 и 1944 годах были напечатаны дополнительные тиражи второго издания). Затем книга переиздавалась многократно и была переведена на десятки языков. К концу 1940-х годов она стала всемирно известной, общепризнанной на долгие годы и легла в основу многочисленных курсов общей, неорганической и органической химии. Полный перевод книги Полинга на русский язык, сделанный М. Е. Дяткиной под редакцией Я. К. Сыркина, был издан с урезанным названием, без слов «структура молекул и кристаллов».
В 1954 году Нобелевский комитет удостоил Полинга премии по химии «за изучение природы химической связи и его применение к объяснению строения сложных молекул». В своей Нобелевской лекции он говорил о том, что будущие химики станут «опираться на новую структурную химию, в том числе на точно определенные геометрические взаимоотношения между атомами в молекулах, и строгое применение новых структурных принципов» и о том, что «благодаря этой методологии будет достигнут значительный прогресс в решении проблем биологии и медицины с помощью химических методов».
В сентябре 1958 года на симпозиуме, посвящённом памяти Кекуле, Лайнус Полинг вводит и обосновывает теорию изогнутой химической связи вместо ?,? — описания для двойной и тройной связи и сопряжённых систем.
Полинг был президентом Американского химического общества (1948) и Тихоокеанского отделения Американской ассоциации содействия развитию науки (1942—1945), а также вице-президентом Американского философского общества (1951—1954).
В конце 1960-х годов Л. Полинг заинтересовался биологическим воздействием витамина С. В монографии «Витамин С и простуда» (1971) он обобщил практические и теоретические доводы в поддержку терапевтических свойств витамина С. В начале 1970-х годов он сформулировал теорию ортомолекулярной медицины, в которой подчеркивалось значение витаминов и аминокислот. В 1973 году был основан Научный медицинский институт Лайнуса Полинга в Пало-Альто. В течение первых двух лет он был его президентом, а затем стал там профессором.
В настоящее время не подтверждены старые данные, что потребность человека в витамине С обычно не превышает 0,1 — 0,2 г/сут., хотя сверхдозы витамина (5, 10, и даже 15 г) и приводят к компенсаторной реакции: активации естественных механизмов его ускоренного разрушения. Защитный эффект витамина С при некоторых онкологических заболеваниях сильно зависит от формы рака и может отсутствовать, об этом упоминается и в книге Т.Хейгера «Лайнус Полинг и химия жизни». Тем не менее, некоторые идеи ортомолекулярной медицины сохраняют своё значение и сегодня, найдя выражение в концепции «биологически активных добавок». Ортомолекулярная медицина фактически стала основой метабономики.
В конце 1940-х годов в СССР была начата кампания идеологического вмешательства в химию, призванная, наряду с аналогичными пропагандистскими мероприятиями в других областях науки, «очистить советскую науку от буржуазных, идеалистических теорий» и «рабского преклонения перед буржуазными научными авторитетами». Основным объектом критики стала теория резонанса, предложенная Л. Полингом как часть представлений об электронной структуре молекул с делокализованной электронной плотностью. В СССР теория была объявлена «идеалистической» — и поэтому неприемлемой для использования в науке и образовании.
В критических публикациях (в частности, Б. М. Кедрова) в адрес теории Полинга фактически накладывался запрет на использование физических методов в химии, физических и химических в биологии и т. п. Была сделана попытка связать теорию резонанса с вейсманизмом-морганизмом, то есть как бы заложить основу объединенного фронта борьбы с передовыми научными направлениями:
В июне 1951 года прошла Всесоюзная конференция по состоянию теории химического состава органической химии, на которой резонансная теория Полинга и теория мезомерии Ингольда были объявлены буржуазными и лженаучными.
Гонения на теорию резонанса в органической химии получили негативную оценку в мировой научной среде. В одном из журналов Американского химического общества в обзоре, посвящённом положению в советской химической науке, в частности, отмечалось:
В июне 1961 года Полинг и его жена созвали конференцию в Осло (Норвегия) против распространения ядерного оружия. В сентябре того же года, несмотря на обращения к Никите Хрущеву, СССР возобновил испытания ядерного оружия в атмосфере, а на следующий год, в марте, это сделали США. Полинг также составил проект предлагаемого договора о запрещении таких испытаний. В июле 1963 года США, СССР и Великобритания подписали договор о запрещении ядерных испытаний, в основе которого лежал этот проект.
В 1963 году Полинг был награждён Нобелевской премией мира 1962 года. В своей Нобелевской лекции он выразил надежду на то, что договор о запрещении ядерных испытаний положит «начало серии договоров, которые приведут к созданию нового мира, где возможность войны будет навсегда исключена».
В том же году он вышел в отставку из Калифорнийского технологического института и стал профессором-исследователем в Центре изучения демократических институтов в Санта-Барбаре (штат Калифорния). Здесь он смог уделять больше времени проблемам международного разоружения. В 1967 году он также занял должность профессора химии в Калифорнийском университете в Сан-Диего, надеясь проводить больше времени за исследованиями в области молекулярной медицины. Спустя два года он ушел оттуда и стал профессором химии Стэнфордского университета в Пало-Альто (штат Калифорния).
Кроме двух Нобелевских премий (по химии в 1954 году «за изучение природы химической связи и его применение к объяснению строения сложных молекул» и Нобелевской премии мира 1962 года за его деятельность, направленную на запрещение ядерных испытаний в атмосфере), Полинг был удостоен следующих наград:
The way to get good ideas is to get lots of ideas and throw the bad ones away (перевод: Лучший способ найти хорошие идеи — найти много идей и выкинуть плохие).