Хьюз оставил чрезвычайно богатое наследие в самых разных жанрах: поэзия, роман, автобиографическая проза, рассказы, пьесы. Он сотрудничал с газетами, часто публикуя там серии сатирических очерков, в которых главным действующим лицом является чернокожий горожанин Симпл (англ. Simple).
Ленгстон Хьюз родился в городке Джоплин, штат Миссури. Мальчик был вторым ребёнком в семье школьной учительницы Керри (Каролины) Мерсер Ленгстон и её мужа Джеймса Натаниэля Хьюза (1871—1934). От родителей Ленгстон Хьюз унаследовал афроамериканские, европейские и даже индейские корни. Обе его бабушки по линии отца были афроамериканками, а дедушки по отцовской линии были белыми: один имел шотландское происхождение, а второй еврейское. Ленгстон рос в гетто.
Хьюз был назван в честь своего отца и двоюродного деда, Джона Мерсера Лэнгстон, который в 1888 году стал первым чернокожим американцем избранным в Конгресс США от штата Вирджиния. Его бабушка по линии матери, Мэри Паттерсон, имела афроамериканскую, французскую, английскую и индийскую кровь. Она была одной из первых женщин, которая училась в Оберлинском колледже. Мэри Паттерсон вступила в брак с Льюисом Шериданом Лири, который также имел смешанную кровь. Лири присоединился к людям Джона Брауна во время рейда на Харперс Ферри, в котором получил тяжёлые ранения и погиб в 1859 году.
В 1869 году Мэри Паттерсон вышла замуж второй раз; её мужем стал Чарльз Генри Лэнгстон, предками которого были африканцы, индейцы и европейцы. Он и его младший брат Джон Мерсер Лэнгстон были сторонниками аболиционизма и они возглавили Огайское общество борьбы с рабством в 1958 году.
Впоследствии Чарльз Ленгстон переехал в Канзас, где он работал преподавателем и активно участвовал в борьбе за права чернокожего населения США. У Чарльза и Мэри родилась дочь Каролина Мерсер Ленгстон, мать Ленгстон Хьюза.
Брак Хьюзов распался, и отец оставил семью. Он поехал на Кубу, а потом в Мексику в поисках покоя от невыносимого расизма, царившего в Соединенных Штатах. После развода родителей, мальчик жил в Канзасе, где его воспитывала его бабушка Мэри Паттерсон Лэнгстон. Благодаря опыту аболиционистской борьбы своего поколения, Мэри Лэнгстон привила молодому Хьюзу прочное чувство расового достоинства. Свои детские годы Хьюз провёл в городке Лоуренс, штат Канзас. После смерти бабушки, он был вынужден жить в течение двух лет с друзьями семьи Хьюз, Джеймсом и Мэри Рид. Из-за нестабильности в те годы, его детство не было счастливым, однако уже тогда Лэнгстон начал формироваться как поэт. Позже, Хьюз проживал в Линкольн, штат Иллинойс со своей матерью Керри, которая второй раз вышла замуж, когда Ленгстон был ещё в подростковом возрасте. Вскоре семья переехала в Кливленд, штат Огайо, а Хьюз пошёл в среднюю школу.
В Линкольнской средней школе Ленгстон был избран поэтом в своём классе. Многие годы спустя Хьюз вспоминал, что сначала он считал, что было из-за стереотипа, что якобы афроамериканцы имеют чувство ритма. Хьюз говорил: «Я был жертвой стереотипов. В классе было только двое темнокожих детей, и наш учитель английского языка постоянно подчеркивал важность ритма в поэзии. Ну, это все знают, кроме нас, что все темнокожие имеют чувства ритма, и вот именно поэтому меня избрали поэтом класса». В течение обучения в Кливленде, Лэнгстон работал в школьной газете и был редактором ежегодника, и уже тогда начал писать свои первые стихи, рассказы и пьесы. Его первое стихотворение в направлении джазовой поэзии, «When Sue Wears Red» (Когда Сью одевается в красное), был написан, ещё когда он был школьником. Это было в то время, когда Лэнгстон заинтересовался чтением книг. Именно в этот период своей жизни, Хьюз начал говорить, что наибольшее влияние на его произведения оказали американские поэты Пол Лоренс Данбар и Карл Сэндберг.
У Хьюза были напряжённые отношения со свои отцом. Некоторое время в 1919 году он жил с ним в Мексике. Отношения были настолько напряженными и несчастными, не раз это подталкивало молодого человека к мыслям о самоубийстве. После завершения высшей школы в июне 1920 года, Хьюз снова жил с отцом, пытаясь убедить того дать ему денег на обучение в Колумбийском университете. Позднее, прежде чем вернуться в Мексику, Хьюз вспоминал: «Я размышлял о странной нелюбви отца к людям своей расы. Я не мог этого понять, ведь я был темнокожим и любил всем сердцем темнокожих».
Сначала, его отец надеялся, что его сын поступит в какой-то иностранный университет и выберет себе специальность инженера. При таких условиях, он был готов обеспечить своему сыну финансовую поддержку и оплатить обучение. Джеймс Хьюз не разделял желание сына стать писателем. В конце концов, им удалось прийти к компромиссу — Ленгстон должен изучать инженерию до тех пор, пока будет учиться в Колумбийском университете. После того, как плата за обучение была внесена, он оставил отца, с которым прожил более года. В университете Лэнгстон получал довольно неплохие оценки, но был вынужден покинуть заведение в 1922 году из-за постоянных расистских выпадов в свою сторону. Также, в те годы его более интересовало происходящее вокруг Гарлема, чем обучение, и уже впоследствии Хьюз вернулся к написанию стихов.
Долгое время Хьюз не имел постоянной работы. В 1923 году он поступил в состав экипажа на борт SS Malone, на котором провёл 6 месяцев, путешествуя от Западной Африки до Европы. Ленгстон решил остаться в Европе, когда SS Malone сделал временную остановку в Париже.
В начале 1920-х он присоединился к остальным темнокожим эмигрантам, проживавшим в Париже. В ноябре 1924 года Хьюз вернулся на родину и поселился вместе с матерью в городе Вашингтон. С тех пор он сменил много работ, пока не устроился личным помощником историка Картера Вудсона, работавшего в Ассоциации по исследованию жизни и истории афроамериканцев. Недовольный условиями труда, которая мешала ему заниматься литературной деятельностью, Хьюз уволился и устроился помощником официанта в гостинице, где он должен был убирать грязную посуду. В то время он познакомился с поэтом Вэйчелом Линдсеем, которого поразил своими стихами. Уже тогда ранние стихи Хьюза публиковались в различных журналах и вскоре вошли в его первый поэтический сборник. В том же году Хьюз был зачислен в ряды университета Линкольна, исторического черного высшего учебного заведения в округе Честер, штат Пенсильвания. Там он стал членом афроамериканского «Братства Омега Пси Фи», основанного в Говардском Университете в Вашингтоне. Тёргуд Маршалл, выпускник и однокурсник Лэенстона Хьюза, впоследствии стал помощником судьи Верховного суда Соединённых Штатов.
22 мая 1967 года умер от осложнений после полостной операции, проведённой из-за рака простаты, в возрасте 65 лет. Его прах похоронен под специальным медальоном на полу в центре фойе, ведущем в аудиторию, названную в честь него в центре Артура Шомбурга в Гарлеме.