В 1928 открыл (совместно с Г. С. Ландсбергом) комбинационное рассеяние света на кристаллах. Мандельштамом совместно с Н. Д. Папалекси выполнены основополагающие исследования по нелинейным колебаниям, разработан метод параметрического возбуждения электрических колебаний, предложен радиоинтерференционный метод. Труды по рассеянию света.
Ленинская премия (1931), премия им. Д. И. Менделеева (1936), Сталинская премия (1942).
В честь него назван кратер (кратер Мандельштама) на обратной стороне Луны.
Родился в семье врача Исаака Григорьевича Мандельштама и Мины Львовны Кан. Получил высшее образование в Новороссийском университете (Одесса) (исключён в 1899 году) и Страсбургском университете, где его дядя А. Г. Гурвич работал ассистентом у известного антрополога Густава Швальбе (G. Schwalbe). Степень доктора натуральной философии (физики) Страсбургского университета (1902).
С 1925 работал в Москве. Профессор Московского государственного университета. Практически заново создал физико-математический факультет, который многое потерял в связи с уходом П. Н. Лебедева в 1911 году (Дело Кассо). В связи с его успехами в университет создал Физический факультет в 1933 году. С 1934 работал также в Физическом институте АН СССР.
В 1944 году в связи с событиями на кафедре теоретической физики физического факультета МГУ подписал письмо 14 академиков. Когда В. С. Кафтанов в ответ на обращение учёных провёл совещание, прибыл на это собрание как представитель «академистов», хотя очевидцы отмечали, что на тот момент он был уже глубоко болен.
В 1907 году женился на Лидии Соломоновне Исакович. Сын Сергей (1910—1990).
Племянник Л. И. Мандельштама — советский физик Михаил Александрович Исакович (1911—1982), внучатый племянник — российский математик Владимир Игоревич Арнольд.
В 1918 г. Мандельштам предсказал расщепление линии рэлеевского рассеяния, вследствие рассеяния света на тепловых акустических волнах. Начиная с 1926 г., Мандельштам и Ландсберг развернули в МГУ экспериментальное изучение молекулярного рассеяния света в кристаллах. В результате этих исследований 21 февраля 1928 г. Ландсберг и Мандельштам обнаружили эффект комбинационного рассеяния света. О своем открытии они сообщили на коллоквиуме от 27 апреля 1928 г. и опубликовали соответствующие научные результаты в советском и двух немецких журналах.
В том же 1928 г. индийские ученые Ч. В. Раман и К. С. Кришнан искали некую комптоновскую компоненту рассеяного солнечного света в жидкостях и парах. Неожиданно для себя они обнаружили явление комбинационного рассеяния света. По словам самого Рамана: «Линии спектра нового излучения в первый раз удалось наблюдать 28 февраля 1928 года». Таким образом, комбинационное рассеяние света индийские физики впервые наблюдали на неделю позже, чем Ландсберг и Мандельштам в МГУ. Тем не менее, Нобелевская премия по физике 1930 года была присуждена лишь Раману, а комбинационное рассеяние света в иностранной литературе с тех пор носит название «эффект Рамана».