Леонид Геннадьевич Парфёнов родился 26 января 1960 года в Череповце, Вологодской области, в семье инженера-металлурга Геннадия Викторовича Парфёнова (1931—2004) и учительницы Альвины Андреевны Парфёновой (д. Шматинина) (род. 1931). Отец был главным инженером Череповецкого металлургического комбината, а также рыболовом и охотником, любил охотиться на уток. Есть у Леонида брат Владимир Парфёнов (1966), — он занимается бизнесом, имеет фирму по продаже мед. оборудования, брат тоже любит охоту.
В начале 1980-х служил в Ленинграде.
В 1977 году поступил на факультет журналистики Ленинградского университета имени Жданова. Окончил факультет в 1982 году. В советской прессе печатался от «Красной Звезды» и «Правды» до «Московских новостей» и «Огонька». В 1983 году был корреспондентом в газете «Вологодский комсомолец», а затем работал на Вологодском областном ТВ в Череповце. В журналистских кругах дружил с будущим известным рок-музыкантом Александром Башлачёвым. Именно в квартире Парфёнова в сентябре 1984 года состоялось судьбоносное для Башлачёва знакомство с опальным музыкальным критиком Артемием Троицким. В 1985 году Парфёнов провёл с Троицким телеинтервью на областном ТВ.
В 1986 году являлся спецкором молодежной редакции Центрального телевидения, параллельно работал корреспондентом программы «Мир и молодёжь». В 1988 году перешёл работать на «Авторское телевидение». В 1989 году в соавторстве с Андреем Разбашем создал трёхсерийный документальный фильм «Дети XX съезда» о поколении шестидесятников.
В 1990—1991 годах ведущий развлекательной программы «Намедни». В начале 1991 года Парфёнов был отстранён от эфира за неправильные высказывания по поводу отставки Шеварднадзе. В 1991—1993 годах ведущий документального наблюдения «Портрет на фоне» и журналистского расследования «Дело» на 1 канале Останкино. В 1993—1996 годах ведущий неполитических новостей «Намедни» на НТВ и журналистского расследования «Дело» на 1 канале Останкино, которая закрылась в марте 1995 года.
В 1994 году был автором и ведущим проекта «НТВ — новогоднее телевидение», за который получил свою первую ТЭФИ в номинации «Развлекательная программа». В 1995—1996 годах был автором первых двух частей популярного новогоднего шоу «Старые песни о главном»
В 1997—2001 годах ведущий исторических программ «Намедни. Наша эра. 1961—91», «Российская империя» и «Живой Пушкин» и рубрики «Особый взгляд Леонида Парфёнова» информационно-аналитической программы «Итоги». С апреля 1997 по март 1999 года занимал пост главного продюсера НТВ, входил в совет директоров этой телекомпании. В 1998 году вёл русскую версию игры «Форт Боярд».
Во время конфликта журналистов с новым менеджментом в 2001 году занял сторону власти; коллеги (Дибров, Точилин, Юсупов, Листова и Насибов) в прямом эфире «Антропологии» назвали его «предателем». После исхода журналистского коллектива Парфенов возглавил НТВ как генеральный продюсер. 16 апреля 2001 года был создан редакционный совет НТВ, куда помимо Парфёнова вошли Татьяна Миткова, Владимир Кулистиков и ряд журналистов. Леонид заслужил репутацию штрейкбрехера, но сам подчеркивал, что этого не боится.
В 2001—2004 годах ведущий информационно-аналитической программы «Намедни». 31 января 2003 года программа была удостоена премией ТЭФИ в номинации «Информационно-аналитическая программа». В 2003 большой общественный резонанс вызвал прошедший в эфир в программе «Намедни» сатирический сюжет Павла Лобкова о новом гендиректоре НТВ, докторе медицинских наук Николае Сенкевиче, начальнике Парфёнова и Лобкова. В сюжете Лобков привёл доказательства, цитируя статью Н. Ю. Сенкевича «Советы Вольтеру», что новый шеф НТВ по своей медицинской специальности не столько терапевт, а скорее — проктолог. Через некоторое время после этой скандальной программы Парфёнов был вынужден покинуть НТВ.
1 июня 2004 года программа была закрыта, а сам Парфёнов — уволен с телеканала (формально — из-за конфликта с руководством, фактически — из-за давления властей).
С 2004 года — автор документальных фильмов на Первом канале. За этот период работы были созданы документальные фильмы «О, мир — ты спорт!», «Люся», «И лично Леонид Ильич», «Зворыкин-муромец», «Птица-Гоголь», «Хребет России» и др.
С 5 октября 2004 года по 20 декабря 2007 был главным редактором журнала «Русский Newsweek».
В 2007 году начал работу над книгой-альбомом «Намедни. Наша эра», разделённой на четыре тома — по десятилетиям. По словам Парфёнова:
Первый том вышел 11 ноября 2008 года. Четырёхтомник оказался настолько успешным, что в конце 2010 года Парфёнов начал работу над дополнительным пятым томом.
Весной 2008 года озвучил русскую версию мультсериала «38 обезьян», выходившего на канале 2х2.
В 2009 году — постоянный член жюри программы «Минута славы». С 6 ноября 2010 года, совместно с Татьяной Арно, ведёт программу «Какие наши годы!» на Первом канале.
25 ноября 2010 года стал первым лауреатом премии имени Владислава Листьева. Выступая на церемонии вручения, Парфёнов подверг резкой критике ситуацию, сложившуюся на российском телевидении. Предполагалось, что «Парфёнов попытался таким образом извиниться перед теми своими коллегами, которые стали жертвами и его малодушия в критической ситуации»; Владимир Познер, который вёл торжество, «заранее знал о намерении Парфёнова» и реакцию гостей, «среди которых были руководители телеканалов, известные журналисты и телеведущие, представители администрации Президента» обозначил как одобрительную («никакой реакции, кроме аплодисментов»). А на митинге 10 декабря против фальсификации на парламентских выборах 2011 года заявил, что современное ТВ — это «похабень с бадминтоном и амфорами».
В конце 1990-х — конце 2000-х часто приглашался в жюри Высшей лиги КВН. Дважды был членом жюри фестиваля «Голосящий КиВиН» (1997, 1999).
В 2011 году Леонид Парфёнов стал ведущим передачи «Волшебный мир Disney» на Первом канале.
2 декабря 2011 года Леонид Парфёнов принял участие в презентации нового тома энциклопедии «Намедни (2001—2005)» в Московском доме книги на Новом Арбате. На встрече Леонид Парфёнов заявил, что хотел создать большой том, посвящённый XXI веку, но не уложился в одну книгу, поэтому «Намедни (2001—2005)» является первым полутом, а второй полутом («Намедни (2006—2011)») выйдет в конце 2012 года.
Накануне президентских выборов 2012 года Борис Березовский заявил, что хотел бы видеть на посту президента России «Лёню Парфёнова».
1 марта 2012 в интернете состоялась премьера музыкального видео «Пока, Медвед!». Песня Васи Обломова, записанная вместе с Ксенией Собчак и Леонидом Парфеновым, высмеивает представления российской власти об оппозиции и посвящена неучастию президента Дмитрия Медведева в политической жизни страны.