Родился и вырос в Калифорнии в рабочей семье. В подростковом возрасте проникся рок-музыкой таких исполнителей как Led Zeppelin и Jimi Hendrix, чему поспособствовал его одноклассник Кирк Хэммет (позже ставший гитаристом Metallica). С четырнадцати лет играл на басу.
В 1986 году, при выборе бас-гитариста Metallica на место погибшего Клиффа Бёртона, Клейпул прошёл прослушивание, но не был выбран. Джеймс Хэтфилд аргументировал это тем, что Лес не стал их басистом, так как "был слишком хорош".
В 1980-х Клейпул играл в группе Blind Illusion, в которой так же играл Larry LaLonde. После записи альбома «Sane Asylum» (1988) Клейпул и LaLonde покинули Blind Illusion и основали Primus. С Primus к нему пришла широкая известность. Группа возглавляла альтернативный фестиваль Lollapalooza в 1993 году, появилась в телешоу Дэвида Леттермана и Конана О’Брайена в 1995, и даже выступила на фестивале «Woodstock '94». В середине 1990-х Клейпул записал альбом «Highball With The Devil» с проектом Les Claypool And The Holy Mackerel.
В 2000 году творческая активность Primus на время прекратилась. Лес Клейпул активно участвовал в прочих проектах. Он собрал коллектив «Les Claypool’s Frog Brigade» (совсем полное название: «Colonel Les Claypool’s Fearless Flying Frog Brigade»), с которым выпустил два концертных и один студийный альбом. Группа исполняла композиции таких групп, как Pink Floyd, King Crimson, и The Beatles. Клейпул назвал «Frog Brigade» группой своего «кризиса среднего возраста». В то же время Клейпул сотрудничал с коллективом Oysterhead.
Следующим проектом Леса Клейпула стал «Colonel Claypool's Bucket of Bernie Brains» (сокращённо «C2B3»). В нём приняли участие гитарист-виртуоз Buckethead, фанковый клавишник Bernie Worrell и бывший ударник Primus Brian Mantia. Их концерты были импровизированными шоу, без предварительных репетиций. На одном выступлении музыканты даже делали на сцене сэндвичи для публики.
В 2003 году Primus воссоединились для записи DVD/EP «Animals Should Not Try to Act Like People». После этого они отправились на 2 месяца в турне. С 2004 года дают нерегулярные концерты.
В 2005 году Клейпул выпустил видео «5 Gallons Of Diesel», с ретроспективой всех его работ вне группы Primus. Он также снял фильм «Electric Apricot», о выдуманной рок-группе.
В 2006 году вышел сольный альбом «Of Whales and Woe» и первая книга Клейпула «South of the Pumphouse»
"В юности я надеялся жить на то, что я делал лучше всего. Но поскольку в мире нет спроса на онанизм, мне пришлось вернуться к моим способностям бас-гитариста."
Источник: английская статья, версия 15 января 2007 года.
На следующих альбомах Лес Клейпул играл на бас-гитаре (если не указано иное):