Лев Кассиль родился 27 июня (10 июля) 1905 года в Покровской слободе (ныне город Энгельс Саратовской области) в семье врача Абрама Григорьевича Кассиля (1875—1951) и учительницы музыки, затем зубного врача Анны Иосифовны Перельман. Учился в гимназии, после революции преобразованной в Единую трудовую школу, которую окончил в 1923 году.
Сотрудничал с Покровской детской библиотекой-читальней, при которой организовывались для детей рабочих различные кружки, в том числе издавался и рукописный журнал, редактором и художником которого был Кассиль.
С 1923 года жил в Москве. В 1927 году окончил три курса физико-математического факультета МГУ. С 1925 года начал заниматься литературой. В 1928—1937 годах был очеркистом, фельетонистом и специальным корреспондентом газеты «Известия». В 1937 году, а затем в 1941—1942 годах работал ответственным редактором журнала «Мурзилка».
В годы Великой Отечественной войны Л. А. Кассиль выступал по радио, в школах, воинских частях, на предприятиях Москвы и Урала. В 1947—1948 годах работал председателем комиссии по детской литературе СП СССР. В 1947—1949 годах был руководителем семинара детской литературы в Литературном институте имени А. М. Горького.
Как детского писателя его первым представил В. В. Маяковский (журнал «Новый ЛЕФ», 1927). Самое значительное из его произведений, «Кондуит и Швамбрания» (1928—1931), написанное на автобиографическом материале, рассказывает о жизни гимназистов в дореволюционной России. «Вратарь Республики» (1937) — первый советский роман о спорте. Участник групп «ЛЕФ» и «Реф».
Автор идеи проведения Книжкиных именин, трансформировавшихся со временем в Неделю детской книги.
Жил в Москве, в Камергерском переулке, № 5/7 стр. 1, кв. № 23 (на доме установлена мемориальная доска).
Умер Кассиль в Москве 21 июня 1970 года. (От инфаркта, случившегося, когда он смотрел телетрансляцию финального матча на первенство мира по футболу) Похоронен на Новодевичьем кладбище (участок № 2).
В городе Энгельс существует Дом-музей Льва Кассиля,в том же Энгельсе есть улица его имени, на Площади Свободы ему установлен памятник.
Швамбрания
Синегория
Джунгахора