Ван Клиф родился в Сомервиле, Нью-Джерси, в семье потомков голландских, шведских, бельгийских и английских переселенцев. Во время Второй мировой войны он служил на флоте, после победы, бросив работу бухгалтером, стал актёром. Его первые опыты были сценическими, включая даже небольшую роль в бродвейском мюзикле. Первым фильмом Ван Клифа стал классический «Ровно в полдень», в котором он мелькнул в эпизодической роли злодея. За этим последовало несколько ролей в низкобюджетных фантастических фильмах.
Ван Клиф играл разных незначительных персонажей в четырёх эпизодах сериала канала ABC «Стрелок» в период между 1959 и 1962 годом. После он выступал в ролях мелких злодеев в различных вестернах. Он также сыграл злодея в 1962 году в классическом фильме Джона Форда «Человек, который застрелил Либерти Вэланса» и снимался с такими актёрами как Джеймс Стюарт и Джон Уэйн. Он снялся в небольшой роли одного из речных пиратов в фильме 1962 года «Как был завоёван Запад».
В 1958 году Ван Клиф попал в серьёзную автомобильную аварию и был вынужден временно оставить актёрскую карьеру. В период между 1962 и 1965 он работал как живописец в одном из отелей Голливуда, начал пить, однако случайная встреча с Серджио Леоне помогла ему. Он сыграл главных героев в двух спагетти-вестернах большой трилогии Леоне — «На несколько долларов больше» и «Хороший, плохой, злой». Он исполнил также роль второго плана в культовом фильме Джона Карпентера «Побег из Нью-Йорка» и появился в качестве злодейского жулика в эпизоде сериала «Бонанца» — «Кровавая линия» (31 декабря 1960 года). За 37 лет своей актёрской карьеры Ли ван Клиф сыграл 90 ролей в кино и 109 в телевизионных постановках.
В начале 1980-х он играл Джона Питера МакКалистера, «первого выходца с Запада, ставшего ниндзя» на NBC в сериале «Мастер». Его последнее появление на телевидении имело место в 1984 году, когда он покинул шоу «Мастер». Эпизоды шоу были позднее разрекламированы и выпущены в качестве телевизионных фильмов.
Ли ван Клиф умер от сердечного приступа 16 декабря 1989 года в Окснарде, штат Калифорния, в возрасте 64 лет. Был погребён на лесной лужайке — кладбище Голливуд Хиллз в Лос-Анджелесе. На его надгробии высечена надпись: