Родилась в Нью-Йорке в семье французского художника и бывшего актёра Жана Собески и американской писательницы Элизабет Саломон. Её дальними предками были коронный гетман и канцлер Речи Посполитой Станислав Жолкевский и последний король самостоятельной Речи Посполитой — знаменитый полководец Ян Собеский, победой в Венской битве остановивший турецкую экспансию в Европе. Отец Лили носит дворянский титул.
Актёрский дебют состоялся у Лили в детстве, когда она принимала участие в детских спектаклях. Однажды её пригласили принять участие в кинопробах. После этого последовали роли в фильме «Встреча» 1994 года — ей было тогда 12 лет. Затем она ненадолго появилась в сериале «Чарли Грейс». После этого она принимала участие в многочисленных малобюджетных сериалах. Первая серьёзная роль Лили была в фильме киностудии Disney «Из джунглей в джунгли», который вышел в 1997 году. Вскоре Стэнли Кубрик предложил четырнадцатилетней Лили роль в его фильме «С широко закрытыми глазами». Лили исполнила роль дочери Милича — владельца бюро по прокату костюмов.
Серьёзной ролью Лили стала роль Жанны д’Арк в одноимённом фильме Кристиана Дюгэя (1999). Она стала единственной актрисой, которая сыграла Жанну в том же возрасте, в каком она ушла на войну — в семнадцать лет. Кроме того, по собственному признанию, Лили стала первой актрисой, сыгравшей её, будучи девственницей. На экраны телевизионный фильм Дюгэя вышел одновременно с аналогичным проектом Л.Бессона — «Жанна д’Арк».
В августе 2004 года Лили Собески подписала контракты на участие сразу в двух кинопроектах — фильме «Крушение рая», повествующем о скандальном судебном разбирательстве 1933 года над девятью чернокожими насильниками, изнасиловавшими двух белых женщин, роль одной из которых исполняет Собески, а также в мини-сериале «Геракл» совместного производства США и Новой Зеландии.
В 2005 году Лили снимается сразу в нескольких фильмах — In a Dark Place, London, The Optimist. В 2007 году по мотивам компьютерной игры Dungeon Siege выходит картина «Во имя короля: История об осаде подземелья».
В начале сентября 2002 года Лили заявила, что на шесть месяцев прекращает сниматься в кино и приостанавливает учёбу в колледже, чтобы проверить на прочность отношения со своей первой серьёзной любовью — молодым архитектором Манхэттеном Перри, с которым она познакомилась на приёме для первокурсников университета Браун осенью 2001 года. Но спустя два года молодые люди все же расстались, оставив причины своего разрыва в секрете от прессы.
Зимой 2004 г. Лили познакомилась с Шоном Ленноном, сыном Джона Леннона, и у них завязался роман. Ради Лили Шон прекратил свои многолетние отношения с актрисой Бижу Филлипс, но через пару месяцев они расстались.
15 декабря 2009 года от своего жениха дизайнера Адама Киммеля актриса родила девочку, которую назвали Луизэнна Рэй Киммель.