В настоящее время живет в столетнем доме в Лос-Анджелесе вместе с котом и тремя собаками, которых она приютила. Практикует аштанга-йогу шесть дней в неделю. Вегетарианка. В свободное время пишет, сочиняет музыку и рисует.
В свое время входила в печально известное сообщество Club Kids.
Одной из первых ролей Эдельштейн стало участие в мюзикле «Positive Me», который был посвящён борьбе со СПИДом. Также у нее были гостевые роли в нескольких комедиях. Лиза участвовала в качестве приглашённой ведущей в передаче «Awake on the Wild Side», которая транслировалась по кабельному телевидению в 1990 году. Большинство своих ролей актриса исполнила на телевидении, часть из них являлись эпизодическими, но при этом достаточно яркими. Например, Лиза Эдельштейн сыграла лесбиянку Ронду Рот в сериале «Относительность» в 1996, девушку по вызову в сериале «Западное крыло» в 1999, М?Ж транссексуалку Сидни Мак-Каулиф в «Элли Макбил», подругу Бена в «Фелисити» в 2001 и ортодоксальную еврейку в сериале «Семейный закон».
Лиза Эдельштейн снималась и в довольно известных кинофильмах, в числе которых «Чего хотят женщины» с Мелом Гибсоном и Хелен Хант, «Лучше не бывает» с Джеком Николсоном, «Дежурный папа» с Эдди Мерфи и «Сохраняя веру» с Беном Стиллером и Эдвардом Нортоном.
В 2004 была приглашена на роль доктора Лизы Кадди, главврача больницы Принстон-Плейнсборо, в сериал «Доктор Хаус», в котором снималась с 1 по 7 сезон. Начиная с 8 сезона она покидает съемочную площадку, чтобы сосредоточиться на новых проектах.