Меткалф родилась в городе Карбондейл, штат Иллинойс. Она была старшей из трёх сестёр. Училась Лори в городе Эдвардсвилль, Иллинойс. Её отец был директором по бюджету университета Южного Иллинойса-Эдвардсвилля, мать работала библиотекарем. Её двоюродной бабушкой была драматург Зое Акинс (), обладательница Пулитцеровской премии. За Меткалф ухаживал актёр театра Steppenwolf Company Терри Кинни (), но она вышла замуж за актёра Джеффа Перри (). В 1984 у них родилась дочь Зои. Впоследствии они развелись. В 1993 году Меткалф вышла замуж за актёра Мэтта Рота (), который был её партнёром по сериалу «Розанна». У пары родилось двое детей: Уилл Терон Рот (родился 20 ноября 1993 года) и Мэй Акинс (родился 3 июля 2005 года через суррогатное материнство).
В 2005 года семья Меткалф переехала на ранчо в Айдахо. В апреле чета Меткальф-Рот усыновила мальчика. Оба супруга сыграли вместе в эпизоде сериала «Отчаянные домохозяйки».
Меткалф посещала Университет штата Иллинойс и получила степень Бакалавра искусств в театре в 1977 году. В университете она познакомилась со своими однокурсниками, будущими актёрами, среди которых были Джон Малкович, Гленн Хедли, Джоан Аллен и Гэри Синиз. Свою профессиональную карьеру Меткалф начала в театре Steppenwolf, где получила прозвище «сумасшедшие штаны». В 1983 году она отправилась в Нью-Йорк, где сыграла в спектакле «Бальзам в Гаадале». В 1984 переехала в Манхеттен, где начала работать в кино и в театре.
Она играла роли, которые варьируются от очень маленьких до больших, в том числе в «Напрасные поиски Сьюзен», «Как создать идеал», «Внутреннее расследование», «Дядюшка Бак», «Мгновение ока», «Сбежавшая невеста», «Крик 2», «Отчаянные домохозяйки».