Луи Андерсон родился в Миннеаполисе (Миннесота) девятым ребёнком в семье из одиннадцати. Рос Луи в городе Мадисон (Висконсин). В 1985 году женился на своей школьной подруге, однако брак продлился всего 4 недели.
В 1986 году Луи Андерсон и Бронсоном Пинчотом снялся в пилотном выпуске сериала «Perfect Strangers» для ABC. Позже Андерсона заменили Марком Линн-Бейкером.
В 1995 году Андерсон создал и выпустил мультсериал для Fox под названием «Жизнь с Луи», который транслировался по субботам с утра. Серии были основаны на воспоминаниях о детстве Андерсона с 10 братьями и сестрами, с добродушной матерью и отцом с грубоватым характером, но не менее доброй душой. Он также подробно описывал своё трудное детство, связанное с его весом, из-за чего его так дразнили, и как он решил стать комиком. Шоу было 3 года подряд хитом на канале Fox, и выиграло две премии Эмми.
Луи Андерсон был приглашенной звездой в эпизоде Scrubs, играя самого себя. Также он появился в одном эпизоде второго сезона телесериала «Джо».