Закончил гимназию в Палермо. Учился в Римском и Боннском университетах. Литературную деятельность начал в 1889 году. С 1890 года жил в Риме. В 1891 году защитил диссертацию по романской филологии. В 1925-1928 годах Пиранделло был главой римского Художественного театра, где как режиссёр, ставил собственные пьесы, а также пьесы современных ему итальянских авторов (Массимо Бонтемпелли, Де Стефани, К. Паволини и др.) и драматургию зарубежных авторов.
В литературу вступил как поэт. Издал сборник поэзии «Радостная боль» (1889). Первый сборник новелл «Любовь без любви» („Amori senza amore“) выпустил в 1894 году. Традиции веризма в сборнике «Новеллы на год» (1922) сочетаются со стремлением показать внутренний мир «маленького» человека и его духовный бунт против беспросветности жизни. Новеллы становились позднее основой некоторых пьес Пиранделло.
В наиболее известном романе Пиранделло «Покойный Маттиа Паскаль» („Il fu Mattia Pascal“, 1904, русский перевод 1967) показано противоречие между социальной «маской» и истинным «лицом» человека, живущего в современном обществе. Автор шести романов, включая автобиографический роман «Старые и молодые» („I vecchi e i giovani“, 1909), роман «Снимается кино» („Si gira“, 1915) и другие.
Первую пьесу написал в 1910 году, затем «Если это не так…» (позднее названа «Право для других») написал в 1915 году. Сюжеты многих пьес Пиранделло основаны на ранее написанных им новеллах. В драматургии Пиранделло 1910-х годов преобладают бытовые комедии на сицилийском диалекте («Лиола», 1916 и другие). Позднее они уступают место исполненным парадоксов философско-психологическим драмам на итальянском языке.
На творчество Пиранделло оказала воздействие веристская драматургия. В драме «Шесть персонажей в поисках автора» („Sei personaggi in cerca d’autore“, 1921) воплощено противоречие между искусством и жизнью и представлена социальная трагедия людей, бессильных против навязанной им «маски». В другом аспекте та же проблема поставлена в драме «Обнажённые одеваются» (1923), в которой обличается ханжеская мораль «порядочных» людей. Субъективность морали и отсутствие грани между реальностью и иллюзией утверждается в драмах «Каждый по-своему» (1924) и «Сегодня мы импровизируем» (1930). Тема бунта против действительности и создания иллюзорного мира воплощается в драмах «Генрих IV» („Enrico IV“, 1922), «Жизнь, которую я тебе даю» (1924).