Руссоло профессионально изучал музыку, живописью овладел самоучкой. Через поэта Паоло Буцци познакомился с миланскими футуристами и играл роль посредника между различными художественными направлениями. В 1910 году, совместно с Умберто Боччони, Джакомо Балла, Джино Северини и Карло Карра, подписал «Технический манифест футуристической живописи».
В своих полотнах этого периода прокламировал футуристический культ машин и движения, выраженный на полотнах геометрическими средствами. Параллельно с живописью Луиджи Руссоло активно экспериментирует в музыке. С 1913 года и до конца 20-х годов Луиджи Руссоло прекращает заниматься живописью и целиком посвящает себя музыке. Он концентрируется на изучении шумов и звуков, в результате чего открывает Intonarumori (шумовые звучания), из которых возникла «музыка шумов», эмбиент, ставшая великолепным вкладом футуризма в развитие музыки ХХ столетия. Особое развитие этот жанр получил с конца 40-х годов в произведениях представителей конкретной музыки (Musique concrete), видевших в нём правдивое отображение реального мира.
Футуристические эксперименты Луиджи Руссоло на грани живописи и музыки нашли поддержку и отклик у Василия Кандинского, опубликовавшего в 1912 году в альманахе «Голубой всадник» свою театральную разработку «Жёлтый Звук», навеянную работами Руссоло и цветомузыкальной составляющей «Поэмы огня» Александра Скрябина. В более позднее время, в 1923 году в СССР, художник Владимир Баранов-Россине презентирует свой оптофонический рояль, а в Германии венгр Александр Ласло создаёт сонохроматоскоп. Эти свето-звуковые инструменты обязаны своим происхождением идеям Луиджи Руссоло.
Вновь рисовать начал Луиджи Руссоло лишь в 1941 году, отдавая предпочтение фигуративной живописи.