Луис Уильям Уэйн родился 5 августа 1860 года в Клеркенвелл в Лондоне. Он был старшим ребёнком в семье, среди пяти сестёр, ни одна из которых никогда не вышла замуж. В возрасте тридцати лет самая младшая сестра была признана сумасшедшей и помещена в сумасшедший дом. Оставшиеся сёстры всю свою жизнь прожили с матерью, почти как и сам Луис, который прожил с матерью большую часть своей жизни. Мать Луиса занималась оформлением церквей и созданием узоров для турецких ковров.
В детстве Луис часто прогуливал школу и подолгу гулял по Лондону. Закончив учиться, Уэйн поступил в школу искусств Западного Лондона, а по её окончании некоторое время преподавал. Когда ему было 20 лет, его отец умер, и ему пришлось содержать свою мать и сестёр.
Вскоре после смерти отца Луис оставляет преподавание и становится свободным художником. В основном он рисует животных и деревенскую жизнь, сотрудничая с несколькими журналами, включая «Illustrated Sporting and Dramatic News» и «Illustrated London News». В 1880-х гг. работы Луиса Уэйна изображали в большинстве английскую сельскую жизнь: дома, усадьбы и животных, которых ему приходилось зарисовывать на сельскохозяйственных выставках. В его работах того периода фигурирует много животных, умение рисовать которых он сохранил на всю жизнь. Одно время он собирался зарабатывать на жизнь, рисуя исключительно портреты собак.
В возрасте двадцати трёх лет Уэйн, вопреки воле семьи, женится на гувернантке своих сестёр Эмили Ричардсон, которая была старше его на десять лет, и переезжает жить к ней в Хэмпстед на севере Лондона. Вскоре у Эмили обнаруживается рак и она умирает через три года после свадьбы. Во время болезни единственным утешением Эмили был домашний чёрно-белый котёнок Питер (точнее, Питер Великий, в честь Петра Алексеевича). Чтобы порадовать Эмили, Уэйн обучил его различным трюкам: кот носил очки и сидел смирно перед книгой, делая вид, что читает. В это время сам Луис начинает рисовать с него многочисленные эскизы. Позже Уэйн писал о Питере: «именно ему принадлежит заложение основы для моей карьеры, он дал мне толчок для развития моих навыков и дал основу для моих работ». Питер изображён на многих ранних работах Уэйна.
В 1886 году Уэйн получает заказ на оформление детской книжки «Заведение мадам Табби». Первый рисунок Уэйна с похожими на человека кошками был опубликован в рождественском выпуске «llustrated London News» под названием «Рождественская вечеринка котят» (A Kittens’ Christmas Party). На рисунке, составленном из 11 секций, были изображены 150 кошек (многие из которых были похожи на Питера), отсылающие приглашения, держащие шарики, говорящие и играющие в игры. На этом рисунке кошки все ещё ходили на четырёх лапах, были без одежды и не имели того самого характерного для картин Уэйна выражения морды, так похожего на человеческое лицо. В последующие годы кошки Уэйна встали на задние лапы, стали широко улыбаться, использовать иную, почти человеческую мимику и носить обычную людскую одежду. На картинах Уэйна кошки играют на музыкальных инструментах, пьют чай, играют в карты, рыбачат, курят и слушают оперу.
На протяжении следующих 30 лет Уэйн активно творит, иногда создавая до 600 рисунков в год. Он иллюстрировал около сотни книг для детей, и его работы часто появлялись в газетах и журналах, включая «Ежегодник Луиса Уэйна» (Louis Wain Annual), который выходил с 1901 по 1915 гг. В 1902 году английская почта разрешила целиком заполнять лицевую сторону открыток изображением, и с тех пор открытки с рисунками Уэйна обрели огромную популярность.
Иллюстрации Уэйна часто пародировали человеческое поведение, были яркой сатирой на модные течения и тенденции, появлявшиеся в обществе. Уэйн так любил кошек, что однажды заметив как кошка перебегает дорогу, а навстречу ей несется автобус сам ловко запрыгнул в автобус и повернул руль в другую сторону. Очнувшись в больнице Уэйн первым делом спросил о состоянии кота.
Также он писал: «Я беру свой блокнот в ресторан или любое другое оживлённое место и просто рисую людей в их обычных позах как кошек, наделяя их как можно более человечными чертами. Это придает моим работам двойственную натуру, и я считаю их своими лучшими шутками».
Уэйн участвовал в нескольких благотворительных обществах, работавших на благо животных, таких, как Правящий совет лиги наших бессловесных друзей, Общество защиты кошек, и Общество против вивисекции. В 1890 г. Уэйн избирается президентом Английского Национального кошачьего клуба. Уэйн надеялся, что эта деятельность поможет «изжить всю ненависть к кошкам» в Англии.
Герберт Уэллс говорил о нём: «Он превратил себя в кота. Он изобрёл кошачий стиль, кошачье общество, целый кошачий мир. Все английские коты должны стыдиться, если не будут хотя бы немного походить на котов Луиса Уэйна».
Несмотря на популярность, всю свою жизнь Уэйн испытывал финансовые трудности. Он должен был содержать мать и сестёр, но у него не было «деловой жилки». Уэйн был простодушен и его было легко обмануть, его часто втягивали в финансовые авантюры. Он никогда не торговался, что не раз подводило его в издательском мире. Он не заботился об авторских правах на рисунки, и часто продавал свои рисунки целиком, не оставляя себе прав на их переиздание. В 1907 он был привлечён к суду города Кент за крупный долг, и Уэйн был вынужден бежать в Америку, чтобы избежать скандала, надеясь вернуться на родину через несколько месяцев. В Нью-Йорке его выставка была тепло встречена публикой. В США Уэйн продолжает заниматься рисованием комиксов для Hearst Newpapers и вкладывает практически все свои деньги в какое-то «чудесное изобретение», которое так и не было реализовано. В 1910 г. в Англии умирает мать художника, и Уэйн решает вернуться на родину. Во время Первой мировой войны Луис Уэйн практически лишился средств к существованию, а после войны оказался на грани нищеты. С 1914 по 1918 годы Уэйн получил лишь шесть заказов на иллюстрацию книг.
Известно, что последние годы своей жизни Луис страдал от шизофрении. Луиса Уэйна всегда считали достаточно обаятельным, но странным человеком: он постоянно путался и не мог отличить факты от вымысла. Постепенно его эксцентричность превратилась в серьёзное психическое заболевание. У него обнаружилось психическое расстройство, которое стало прогрессировать с годами. С момента начала болезни популярность Уэйна стала падать. Поведение и личные качества Уэйна сильно изменились, он начал страдать от галлюцинаций. Раньше Луис был мягким и доверчивым человеком, но позже стал агрессивным и подозрительным, особенно к своим сёстрам. Он заявлял, что мелькание кадров на киноэкране похищает электричество из их мозгов, и что они воруют у него деньги. Он начал бродить по улицам ночью, стал часто переставлять мебель в доме и проводил время в одиночестве, запершись в своей комнате, где писал бессвязные тексты.
В 1924 году Луис был помещён в Спрингфилдскую психиатрическую лечебницу после того как спустил свою сестру с лестницы. Через год он был обнаружен прессой и обстоятельства его болезни были преданы широкой огласке, что привело к визитам таких знаменитых людей, как Герберт Уэллс, Дэн Райдер и личному вмешательству в дело премьер-министра Великобритании. Был организован фонд помощи художнику, и Уэйн был переведён в Бетлемскую королевскую больницу и затем, в 1930 году, в больницу Нэпсбери рядом с Сент-Элбанс в Хертфордшире, к северу от Лондона. В этой клинике было относительно уютно, там был сад и целый кошачий питомник, и Уэйн провёл там свои последние годы вполне мирно. Хотя болезнь прогрессировала, его бывшая мягкая натура вернулась к нему и он продолжал рисовать в своё удовольствие. Его работы этого периода характеризуются яркими оттенками и цветами, сложными абстрактными узорами, хотя основная его тема — кошки — долгое время оставалась неизменной, пока не была окончательно вытеснена фракталоподобными узорами.
Серия из шести работ Уэйна часто используется как пример в учебниках по психиатрии для иллюстрации изменения стиля творчества в результате развития психической болезни с течением времени. Однако на самом деле неизвестно, действительно ли эти рисунки были созданы в том хронологическом порядке, в котором их обычно демонстрируют в учебниках, поскольку художник не датировал эти работы. Все свои рисунки этого периода Уэйн подписывал, иногда оставляя на обороте странные, малосвязные рассуждения.
В последние дни своей жизни Уэйн окончательно потерял рассудок и был прикован к постели. Он каждый раз поднимал громкий крик, когда к нему подходили врачи, чтобы сделать процедуры. Скончался художник 4 июля 1939 г. от отказа почек и атеросклероза.
Работы Луиса Уэйна снова получили популярность в 90-х годах XX века. Многочисленные открытки с рисунками Уэйна стали объектом коллекционирования, цена на них подскочила до 500—800 долларов США. Оригинальные рисунки и акварели продаются по цене от 5 до 35 тысяч долларов. Однако необходима осторожность — часто встречаются подделки.