Флетчер родилась в семье глухонемых родителей. Её отец был епископальным священником, благодаря его усилиям в Алабаме было основано около 40 церквей для глухих. Научила говорить и впервые познакомила с актёрским мастерством слышащая тётя. После окончания Университета Северной Каролины, Луиза переехала в Лос-Анджелес и по вечерам стала посещать актёрскую школу.
Впервые на экране Флетчер появилась как приглашённая актриса телесериала; в частности, она сыграла в одном из эпизодов знаменитого телесериала «Маверик» и «Неприкасаемые». Из-за чрезмерно высокого роста актёрская карьера Флетчер не задалась: её партнёры зачастую выглядели на голову ниже. В 1960 году Флетчер вышла замуж и посвятила себя воспитанию детей. Через десять лет с подачи Роберта Олтмена она возобновила кинокарьеру и год спустя сыграла свою знаменитую роль в фильме Милоша Формана «Пролетая над гнездом кукушки». Получая «Оскар», Флетчер произнесла крамольную фразу: «Иногда бывает здорово, что все тебя ненавидят».
С 1960 по 1977 была замужем за литературным агентом и продюсером Джерри Биком. Двое детей: Джон Дэшил Бик и Эндрю Уилсон Бик.