Луиза родилась в семье савойского герцога Филиппа Безземельного и Маргариты де Бурбон — дочери Карла I де Бурбона от брака с Агнессой Бургундской, дочерью Иоанна Бесстрашного.
Воспитывалась при дворе двоюродной сестры, Анны де Боже. Там она сдружилась с Маргаритой Австрийской, которая, будучи невестой дофина, жила при французском дворе. Впоследствии их дружба помогла примирить Испанию и Францию благодаря миру в Камбре.
В 11 лет её выдали замуж за Карла Ангулемского из Орлеанской ветви правящего дома Валуа. В 20 лет она стала вдовой и на протяжении остатка жизни носила чёрное платье.
Луиза Савойская была неофициальной главой правительства в начале правления сына, в 1515—1525 годах, и официальной регентшей в годы испанского плена Франциска, которые последовали за его пленением при Павии. Она окружила себя итальянцами и поселила при дворе своих братьев — Рене и Филиппа (от последнего происходит Савойско-Немурский дом). Она проводила политику семейных союзов, которую впоследствии без особого успеха попытается продолжить Екатерина Медичи. Как пример, Луиза организовала брак своей сестры Филиберты с флорентийским правителем Джулиано Медичи.
В 1523 году она предложила свою руку только что овдовевшему герцогу Карлу Бурбону и, получив отказ, вместе с новоявленным фаворитом Бониве стала преследовать его, прикрываясь сомнительными правами своей матери на бурбонское наследство, чем и способствовала измене герцога и конфискации его владений. После этого в её руках сосредоточился огромный феодальный домен, включавший в себя Бурбоннэ, Божоле, Овернь, Марш, Ангумуа, Мэн и Анжу. Герцогство Немур она уступила брату Филиппу.
После смерти Луизы Савойской (по легенде, она умерла от страха перед кометой) её сын, французский монарх, предъявил свои претензии на савойский трон герцогу Карлу III (1504—1553), который приходился ему дядей. Возобновив Итальянские войны в 1538 году, французские войска оккупировали Савойю и почти весь Пьемонт. Французы прочно обосновались в завоеванных землях и только в 1559 году по Като-Камбрезийскому миру были вынуждены вернуть их сыну Карла III, Эммануилу Филиберту (1553—1580).