Люк Уилсон родился в 1971 году в Далласе и был младшим из сыновей в трёхдетной семье. Как и его старшие братья, Оуэн и Эндрю, он решил посвятить себя актёрской карьере.
Его дебют состоялся в короткометражной ленте 1994 года «Бутылочная ракета», которая через два года вышла в полнометражной версии. В 1999 году он сыграл в фильме «Бриллиантовый полицейский», где исполнил роль простодушного детектива Карлсона. Одной из наиболее известных работ Уилсона стала роль Эмметта Ричмонда в комедии 2001 года «Блондинка в законе», где его партнёром по фильму выступила Риз Уизерспун. Вслед за этим последовали роли в таких кинолентах, как «Семейка Тененбаум», «Старая закалка», «Алекс и Эмма». С 2002 по 2005 год он снимался в телесериале «Шоу 70?х». Более серьёзной его работой стала роль в триллере 2007 года «Вакансия на жертву».
Люк Уилсон является одним из членов так называемой Frat Pack — негласной группы комедийных актёров, куда также входят Оуэн Уилсон, Бен Стиллер, Джек Блэк, Винс Вон и Уилл Феррелл.