Учился живописи у Корнелиса Энгелбректса. Очень рано овладел искусством гравюры и работал в Лейдене и Мидделбурге. В 1522 году вступил в гильдию святого Луки в Антверпене, затем вернулся в Лейден, где умер в 1533 году.
В жанровых сценах сделал смелый шаг к остро реалистическому изображению действительности.
По своему мастерству Лука Лейденский не уступает Дюреру. Он был одним из первых голландских художников-графиков, продемонстрировавших понимание законов световоздушной перспективы. Хотя, в большей степени его интересовали проблемы композиции и техники, а не верность традиции или эмоциональное звучание сцен на религиозные темы. В 1521 г. в Антверпене он познакомился с Альбрехтом Дюрером. Влияние творчества великого немецкого мастера проявилось в более жесткой моделировке и в более выразительной трактовке фигур, но Лука Лейденский никогда не терял присущие только его стилю черты: высокие, хорошо сложенные фигуры в несколько манерных позах и утомленные лица. В конце 1520-х годов в его творчестве проявлятся влияние итальянского гравера Маркантонио Раймонди. Почти все гравюры Луки Лейденского подписаны инициалом «L», и около половины его работ датированы, включая знаменитую серию «Страсти Христовы» (1521). Сохранилось около дюжины его гравюр на дереве, в основном, изображение сцен из Ветхого Завета. Из небольшого числа сохранившихся живописных произведений Луки Лейденского одним из самых известных является триптих «Страшный Суд» (1526 год).
Мадонна с ангелами. Ок. 1520. Берлин-Далем
Лот с дочерьми. Ок. 1509. Лувр, Париж
Триптих с танцами вокруг золотого тельца. 1525-1535. Rijksmuseum, Амстердам